Proceso para preparación de aminoácidos utilizando la reacción de amidocarbonilación.

Proceso para producir un aminoácido que comprende los pasos de reacción siguientes:

a) reacción de un aldehído con una amida y monóxido de carbono e hidrógeno como una mixtura dereacción caliente en una reacción de amidocarbonilación para dar un N-acil-aminoácido en presenciade un catalizador de cobalto-carbonilo,

b) precipitación de Co(N-acil-aminoácido)2 por alimentación de un gas que contiene oxígeno a la mixturade reacción calentada después de la culminación de la reacción a), y separación del Co(N-acilaminoácido)2 preciptiado, y

c) hidrólisis del N-acil-aminoácido disuelto remanente para obtener el aminoácido subsiguiente.

Proceso para preparación de aminoácidos utilizando la reacción de amidocarbonilación.

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de aminoácidos, por ejemplo alfa-aminoácidos, en particular metionina, haciendo uso de una reacción de amidocarbonilación. Durante el proceso, se sintetiza un N5 acil-aminoácido en una reacción de amidocarbonilación haciendo uso de un catalizador, y este N-acil-aminoácido se hidroliza posteriormente a continuación al aminoácido deseado mientras que el ácido carboxílico formado con ello se reconvierte en la amida de ácido carboxílico correspondiente por reacción con amoníaco, seguida por deshidratación. Esta amida de ácido carboxílico puede reintroducirse luego como material de partida en el paso de reacción de amidocarbonilación inicial. De acuerdo con la invención, el catalizador utilizado durante el primer paso de reacción puede recuperarse y reciclarse a la primera vasija de reacción. La síntesis puede conducirse en una modalidad por lotes, semicontinua o, preferiblemente, de manera continua.

Los aminoácidos son productos importantes y se utilizan correspondientemente en una diversidad de aplicaciones, tales como medicina humana, la industria farmacéutica así como en la síntesis de una pluralidad de productos de química fina e ingredientes activos. En particular, aquéllos se utilizan como aditivos en el pienso de muchas cabezas de ganado y en forma enantioméricamente pura, pero también en la forma racémica.

Varios métodos se emplean en escala industrial para preparar aminoácidos, tales como procesos biotecnológicos, como por ejemplo procesos de fermentación, e hidrólisis de proteínas. Se utilizan también síntesis químicas para producción de aminoácidos. Una posibilidad es la reacción de Strecker o sus variantes, tales como la reacción de Bucherer-Bergs. Adicionalmente, se sabe también que la reacción de amidocarbonilación es utilizada para preparación de aminoácidos.

La reacción de amidocarbonilación fue descubierta por Wakamatsu et al. en 1971 y se expone en la Solicitud de Patente Alemana DE-A-2.115.985. La reacción es catalizada por diversos compuestos de metales de transición y es una reacción de tres componentes entre una amida de ácido carboxílico, un aldehído y monóxido de carbono, sea en forma pura o como una mixtura con hidrógeno (gas de síntesis) (véase Esquema 1) .

Esquema 1

Esquema de Reacción General de acuerdo con la técnica anterior

Debe tenerse en cuenta que la utilización de la reacción de amidocarbonilación debe considerarse como ventajosa en comparación con la síntesis convencional de Strecker de aminoácidos o sus variantes, dado que la reacción de amidocarbonilación requiere monóxido de carbono en lugar de cianuro de hidrógeno como una de sus materias primas integrales. Esto representa una ventaja considerable debido al mayor precio y debido en particular a la elevada toxicidad del cianuro de hidrógeno.

Los productos de la reacción de amidocarbonilación son N-acil-aminoácidos, que tienen la fórmula general:

R1-CH (NH-CO-R2) COOH

R1 es: hidrógeno, un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, especialmente 1 a 7, o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10, especialmente 1 a 6 átomos de carbono que contienen uno o más sustituyentes que son grupos amido, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monoalquilamido, dialquilamido, alcoxi, alquiltio, hidroxi, tiol, ácido carboxílico o alquil-éster de ácido carboxílico, o un residuo 1H-imidazol-, fenilo- o 3’-indolilo-, p-hidroxifenilo o p-alcoxifenilo, en donde dicho o dichos grupos alquilo (alcoxi) tiene (tienen) 1 a 3 átomos de carbono,

muy preferido para R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10, especialmente 1 a 6 átomos de carbono que contienen uno o más sustituyentes amido, alcoxi, alquiltio o un residuo fenilo o p-alcoxifenilo, en donde dicho o dichos grupos alquilo tiene (n) 1 a 3 átomos de carbono;

R2 es: hidrógeno o un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que contienen uno o más sustituyentes que son grupos amido, monoalquilamido, dialquilamido, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi o un grupo arilo o bencilo sustituido o no sustituido, donde el o los sustituyentes pueden ser un grupo hidroxi, alcoxi, fluoro, cloro, bromo o trialquilamino, en donde dicho grupo alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono.

Dichos N-acil-aminoácidos son materiales de partida especialmente para los α-aminoácidos:

asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, histidina, serina, treonina, triptófano, tirosina, muy especialmente para alanina, glicina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina y valina.

En lugar de N-acil-aminoácidos pueden prepararse también hidantoínas sustituidas. En tal caso, se utilizan ureas como materiales de partida, como se describe por ejemplo en la Solicitud de Patente Europea EP 1.048.656 A2.

La Solicitud de Patente Europea EP 338 330 A1 y la Solicitud de Patente Alemana DE 19629717 describen también la síntesis de diversos N-acil-aminoácidos por la reacción de amidocarbonilación. DE 4.415.712 y DE 195456416 abordan también dicha reacción, por ejemplo en el caso de la preparación industrial de sarcosinatos.

FR-A-2591221 da a conocer la producción de un aminoácido que comprende a) una reacción de amidocarbonilación en la que un aldehído reacciona con una amida, monóxido de carbono e hidrógeno para dar un N-acil-aminoácido en presencia de un catalizador cobalto-carbonilo, b) aire - un gas que contiene oxígeno -interviene en la mixtura de reacción calentada después de la culminación de la reacción (véanse los pasajes mencionados en el informe de investigación) .

En US-A-6.162.753, se describen la recuperación/regeneración de catalizadores de cobalto-carbonilo por suspensión o disolución del mismo en un disolvente y calentamiento en una atmósfera de gas de síntesis.

Por EP-A-0 919 539 se conoce la producción de amidas de ácidos carboxílicos alifáticos por reacción de un ácido carboxílico con amoníaco para obtener un carboxilato de amonio saturado y un paso subsiguiente de deshidratación para obtener la amida del ácido carboxílico alifático.

Sin embargo, ninguna técnica anterior sugiere un proceso para preparar aminoácidos, en particular metionina, que comprende la reacción de amidocarbonilación con retirada conveniente del catalizador usado, hidrólisis del N-acil

aminoácido formado, y conversión del ácido carboxílico formado como subproducto durante la hidrólisis en una amida de ácido carboxílico.

Con relación a esto, debe indicarse que el aspecto del reciclo del costoso catalizador de metal de transición utilizado en la reacción de amidocarbonilación es también un objetivo importante desde un punto de vista económico, es decir la evitación de los elevados costes implicados en la adquisición de catalizador nuevo y la eliminación del catalizador

agotado. El reciclo del catalizador es adicionalmente ventajoso por razones ambientales debido a la a menudo alta toxicidad de los metales de transición y compuestos relacionados con ellos.

Un proceso para la recuperación de catalizadores de cobalto-carbonilo se describe por ejemplo en la Patente Europea 779102 B1. De acuerdo con dicha técnica anterior, el catalizador activo se oxidaba inicialmente después de la reacción a la forma de cobalto (II) más estable, que se extraía luego en solución acuosa, se precipitaba en forma de hidróxido y se convertía subsiguientemente en una masa fundida constituida por el hidróxido y el derivado N-acil-amino que puede utilizarse para regeneración del catalizador activo en una atmósfera de gas de síntesis.

Sin embargo, la misma desventaja mencionada anteriormente se presenta de acuerdo con dicha técnica anterior. Por ejemplo, durante la precipitación y el secado del hidróxido de cobalto se presentan problemas de manipulación. Adicionalmente, si el proceso tuviera que realizarse de manera continua, se incurriría en costes mayores. En suma,

los procesos sugeridos en la técnica anterior para recuperación del catalizador durante una reacción de amidocarbonilación no son adecuados para la síntesis industrial en gran escala de aminoácidos, especialmente metionina, debido a la diversidad de problemas de manipulación, que se presentan en particular para tales aminoácidos que contienen azufre, como la metionina.

Existe, sin embargo, una gran necesidad de encontrar un... [Seguir leyendo]

1. Proceso para producir un aminoácido que comprende los pasos de reacción siguientes: a) reacción de un aldehído con una amida y monóxido de carbono e hidrógeno como una mixtura de reacción caliente en una reacción de amidocarbonilación para dar un N-acil-aminoácido en presencia de un catalizador de cobalto-carbonilo, b) precipitación de Co (N-acil-aminoácido) 2 por alimentación de un gas que contiene oxígeno a la mixtura de reacción calentada después de la culminación de la reacción a) , y separación del Co (N-acilaminoácido) 2 preciptiado, y

c) hidrólisis del N-acil-aminoácido disuelto remanente para obtener el aminoácido subsiguiente.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dichos N-acil-aminoácidos tienen la fórmula general

R1-CH (NH-CO-R2) COOH (I)

en donde R1 es: hidrógeno, un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que contienen uno o más sustituyentes que son grupos amido, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monoalquilamido, dialquilamido, alcoxi, alquiltio, hidroxi, tiol, ácido carboxílico o alquil-éster de ácido carboxílico, o un residuo 1H-imidazol-, fenilo-o 3’-indolilo-, p-hidroxifenilo o p-alcoxifenilo, en donde dicho o dichos grupos alquilo (alcoxi) tiene (tienen) 1 a 3 átomos de carbono,

R2 es: hidrógeno o un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que contienen uno o más sustituyentes que son grupos amido, monoalquilamido, dialquilamido, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi o un grupo arilo o bencilo sustituido o no sustituido, donde el o los sustituyentes pueden ser un grupo hidroxi, alcoxi, fluoro, cloro, bromo o trialquilamino, en donde dicho grupo alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 es un alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 7 carbonos o un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos.

4. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el cual el filtrado obtenido después de la separación de Co (N-acil-aminoácido) 2 se enfría luego a un intervalo de temperatura entre 5ºC y 20ºC, el N-acil-aminoácido cristalino se aísla por filtración, y después de la eliminación de las últimas trazas de disolvente orgánico por medio de secado, el producto N-acil-aminoácido se transfiere a una vasija de reacción resistente a la presión que contiene agua para hidrólisis.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el paso de reacción para regenerar el

catalizador, en donde dicho Co (N-acil-aminoácido) 2 a) se suspende o se disuelve en un disolvente apropiado, b) se calienta en una atmósfera de gas de síntesis, y c) el catalizador de Co-carbonilo regenerado se alimenta a la reacción de amidocarbonilación.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el paso de reacción para regenerar la amida utilizada en el paso a) de la reivindicación 1, en el cual a) después de separación del aminoácido, el ácido carboxílico formado por hidrólisis se extrae y se

transfiere a la capa orgánica que se ha puesto en contacto con amoníaco acuoso,

b) se forma un carboxilato de amonio en la fase acuosa,

c) dicho carboxilato se somete a una reacción de deshidratación para obtener amida de ácido carboxílico, y d) dicha amida se alimenta al proceso de amidocarbonilación.

7. El proceso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, en donde se produce metionina a partir de 3- (metiltio) propanal por amidocarbonilación.

8. El proceso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores, en donde el proceso se conduce de una manera continua.