Un proceso para producir un derivado de epoxitriazol representado por medio de la fórmula (2):

(en el que R y Ar son como se ha definido anteriormente), que comprende una etapa que incluye una reacción de un derivado de epóxido representado por medio de la fórmula (1'): (en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-12 y Ar representa un grupo aromático sustituido de manera opcional por un átomo(s) de halógeno o por un grupo(s) trifluorometilo, y X' representa un grupo hidróxido o un grupo saliente), con 1,2,4-triazol en presencia de una base y agua

15 (en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-12 y Ar representa un grupo aromático sustituido de manera opcional por un átomo(s) de halógeno o un grupo(s) trifluorometilo), es un intermedio sintético para un compuesto de triazol que resulta útil como agente anti-fúngico (por ejemplo, JPH05-230038A, JP-H04-356471A). Se sabe que el derivado de epoxitriazol se prepara por medio de un proceso que comprende la etapa de preparar un compuesto de epóxido representado por medio de la fórmula (1z):

**(Ver fórmula)**

(en la que “X” representa un grupo hidróxido protegido de manera opcional o un grupo saliente, y R y Ar son como se ha definido anteriormente), y hacerlo reaccionar con 1,2,4-triazol en presencia de una base. Por ejemplo, se propone un proceso de reacción usando una base que evita el agua tal como un hidruro de sodio y terc-butóxido de potasio (por ejemplo, JP-H04-74168A, WO2004/000826A, JP-2001-48873A, WO99/29675A, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1992, Vol. 40, Nº. 2, p. 562-564), un proceso de reacción en un disolvente aprótico tal como sulfóxido de dimetilo y N,N-dimetilformamida que disuelve carbonato de potasio, hidróxido de potasio o similar (por ejemplo, WO2004/018486A, JP-H05-213906A, Heterocycles, 1998, Vol. 49, p. 181-190) y a un proceso de reacción que usa una sal sólida de metal de 1,2,4-triazol preparada a partir de una base y 1,2,4-triazol.

En el proceso que usa la base que evita el agua, se requiere un disolvente anhidro para la reacción y el proceso debe estar estrictamente controlado en cuanto a humedad, ya que la base evita el agua. Además, incluso en el proceso de reacción en el disolvente aprótico que disuelve carbonato de potasio, hidróxido de potasio o similar, se requiere una base anhidra y un disolvente anhidro. Además, en el proceso de reacción que usa una sal sólida de metal de 1,2,4-triazol, se requiere que la sal de metal de 1,2,4-triazol de sea preparada a partir de una base y que 1,2,4-triazol se aislado con antelación, y las etapas que incluyen filtración y transporte de polvos o de la suspensión resultan problemáticas.

40 Divulgación de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para producir un derivado de epoxitriazol (2), que resulta ventajoso en la industria y que no requiere ni el uso de materiales que evitan el agua ni de materiales anhidros o de procedimientos problemáticos de preparación y aislamiento de la sal de metal de 1,2,4-triazol.

45 Los presentes inventores han estudiado con empeño para resolver estos problemas y han completado la presente invención.

Concretamente, la invención incluye lo siguiente: 50

<1> Un proceso para producir un derivado de epoxitriazol representado por medio de la fórmula(2):

**(Ver fórmula)**

(en la que R y Ar con como se ha definido anteriormente), (en lo sucesivo, denominado como derivado de epoxitriazol (2) según sea el caso) que comprende una etapa que incluye la reacción de un derivado de epóxido representado por medio de la fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

(en el que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-12 y Ar representa un grupo aromático sustituido de manera opcional por un átomo(s) de halógeno o un grupo(s) trifluorometilo, y X representa un grupo 10 hidróxido o un grupo saliente), (en lo sucesivo, referido como derivado de epóxido (1) según sea el caso) con 1,2,4triazol en presencia de una base y agua.

<2> El proceso descrito en <1>, en el que el derivado epóxido (1) es un compuesto de epóxido representado por medio de la fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

(en el que X representa un grupo saliente, y R y Ar son como se ha definido anteriormente), (en lo sucesivo, denominado compuesto de epóxido (1) según sea el caso). <3> El proceso descrito en <2>, en el que el grupo saliente es –SO2R2 (en el que R2 representa de manera opcional un grupo alquilo C1-12 o de manera opcional un grupo aromático sustituido).

<4> El proceso descrito en <3>, en el que R2 es un grupo metilo. <5> El proceso descrito en una cualquiera de <2> a <4>, en el que Ar es un grupo difluorofenilo.

<6> El proceso descrito en <5>, en el que el grupo difluorofenilo es un grupo 2,4-difluorofenilo o 2,5-difluorofenilo.

<7> El proceso descrito en una cualquiera de <2> a <6>, en el que R es un grupo metilo. 30

<8> El proceso descrito en una cualquiera de <2> a <7>, en el que la base es al menos una que se escoge en el grupo que consiste en hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal de las tierras raras, carbonato de metal alcalino y carbonato de metal alcalino térreo. <9> El proceso descrito en <8>, en el que el metal alcalino es sodio o potasio y el metal alcalino térreo es calcio o magnesio en el menos uno que se escoge en el grupo que consiste en hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino térreo, carbonato de metal alcalino y carbonato de metal alcalino térreo.

<10> El proceso descrito en <3>, en el que el compuesto de epóxido (1), en el que X es un grupo –SO2R2 (en el que

40 R2 es como se ha definido anteriormente), se obtiene por medio de reacción de un compuesto de epóxido representado por la fórmula (1”):

**(Ver fórmula)**

(en el que R y Ar son como se ha definido anteriormente), (en lo sucesivo, denominado como compuesto de epóxido (1”) según sea el caso) con un haluro de sulfonilo representado por la fórmula (6):

5 YSO2R2

(en la que Y representa un átomo de cloro o un átomo de bromo y R2 es como se ha definido anteriormente), (en lo sucesivo, denominado haluro de sulfonilo (6) según sea el caso) o anhídrido sulfónico representado por la fórmula 10 (7):

O(SO2R2)2

(en la que R2 es como se ha definido anteriormente), 15 (en lo sucesivo, denominado anhídrido sulfónico según sea el caso).

<11> El proceso descrito en <1>, en el que el derivado de epóxido (1”) es el derivado de epóxido (1”), la etapa

**(Ver fórmula)**

20 (en la que R y Ar son como se ha definido anteriormente), (en lo sucesivo, denominado como compuesto de dihidróxido (3) según el caso) y además el proceso comprende una etapa de reacción del compuesto de dihidróxido (3) con un compuesto representado por medio de la fórmula (5):

R1SO2Y (5)

25 (en la que R1 representa un grupo alquilo C1-12 opcionalmente sustituido o un grupo aromático opcionalmente sustituido e Y representa un átomo de cloro o un átomo de bromo), (en lo sucesivo, denominado como compuesto

(5) según sea el caso) en presencia de una base. <12> El proceso descrito en <11>, en el que el derivado de epoxitriazol (2) es un isómero ópticamente activo.

<13> El proceso descrito en <11> o <12>, en el que Ar es un grupo difluorofenilo.

<14> El proceso descrito en <13>, en el que el grupo difluorofenilo es un grupo 2,4-difluorofenilo o 2,5-difluorofenilo. 35

<15> El proceso descrito en una cualquiera de <11> a <14>, en el que R es un grupo metilo.

<16> El proceso descrito en una cualquiera de <11> a <16>, en el que la base para la etapa de reacción con 1,2,4

triazol es al menos uno que se escoge en el grupo que consiste en hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal 40 alcalino térreo, carbonato de metal alcalino y carbonato de metal alcalino térreo.

<17> El proceso descrito en <16>, en el que el metal alcalino es sodio o potasio y el metal alcalino térreo es calcio o magnesio en el hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino térreo, carbonato de metal alcalino y carbonato de metal alcalino térreo.

45

<18> El proceso descrito en una cualquiera de <11> a <17>, en el que la base para la etapa de reacción del compuesto de hidróxido representado por medio de la fórmula (3) con el compuesto representado por la fórmula (5) es al menos uno que se escoge en el grupo que consiste en amina orgánica, hidróxido de metal alcalino y carbonato de metal... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para producir epoxitriazol representado por medio de la fórmula (2):

**(Ver fórmula)**

(en el que R y Ar son como se ha definido anteriormente), que comprende una etapa que incluye una reacción de un derivado de epóxido representado por medio de la fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

10 (en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-12 y Ar representa un grupo aromático sustituido de manera opcional por un átomo(s) de halógeno o por un grupo(s) trifluorometilo, y X representa un grupo hidróxido o un grupo saliente), con 1,2,4-triazol en presencia de una base y agua.

2. El proceso descrito en la reivindicación 1, en el que el derivado de epóxido (1) es un compuesto de epóxido 15 representado por medio de la fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

3. El proceso descrito en la reivindicación 2, en el que el grupo saliente es –SO2R2, (en el que R2 representa un

grupo alquilo C1-12 sustituido de manera opcional o un grupo aromático sustituido de manera opcional). 20

4. El proceso que se describe en la reivindicación 3, en el que R2 es un grupo metilo.

5. El proceso descrito en la reivindicación 2, en el que Ar es un grupo difluorofenilo.

25 6. El proceso descrito en la reivindicación 5, en el que el grupo difluorofenilo es un grupo 2,4-difluorofenilo o un grupo 2,5-difluorofenilo

7. El proceso descrito en la reivindicación 2, en el que R es un grupo metilo.

30 8. El proceso descrito en la reivindicación 2, en el que la base es al menos una que se escoge en el grupo que consiste en hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino térreo, carbonato de metal alcalino y carbonato de metal alcalino térreo.

9. El proceso descrito en la reivindicación 8, en el que el metal alcalino es sodio o potasio y el metal alcalino térreo es calcio o magnesio, en al menos uno que se escoge en el grupo que consiste en hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino térreo, carbonato de metal alcalino y carbonato de metal alcalino térreo.

10. El proceso descrito en la reivindicación 3, en el que el derivado de epóxido representado por medio de la fórmula

(1), en la que X es un grupo –SO2R2 (en la que R2 es como se ha definido anteriormente), se obtiene por medio de la 40 reacción del compuesto de epóxido representado por medio de la fórmula (1”):

**(Ver fórmula)**

(en la que R y Ar son como se ha definido anteriormente), con un haluro de sulfonilo representado por medio de la fórmula (6): 5 YSO2R2

(en la que Y representa un átomo de cloro o un átomo de bromo y R2 es como se ha definido anteriormente), o con un anhídrido de sulfónico representado por medio de la fórmula (7): 10 O(SO2R2)2

(en la que R2 es como se ha definido anteriormente).

11. El proceso descrito en la reivindicación 1, en el que el derivado de epóxido representado por medio de la fórmula (1) es el compuesto de epóxido representado por medio de la fórmula (1”), la etapa proporciona un compuesto de dihidróxido representado por medio de la fórmula (3):

**(Ver fórmula)**

20 (en la que R y Ar son como se ha definido anteriormente), y además comprende una etapa de reacción del compuesto de dihidróxido (3) con un compuesto representado por medio de la fórmula (5): R1SO2Y (5)

(en la que R1 representa un grupo alquilo C1-12 sustituido de manera opcional o un grupo aromático sustituido de manera opcional e Y representa un átomo de cloro o un átomo de bromo), en presencia de una base.

12. El proceso descrito en la reivindicación 11, en el que el derivado de epoxitriazol representado por medio de la fórmula (2) es un isómero ópticamente activo.

13. El proceso descrito en la reivindicación 11, en el que Ar es un grupo difluorofenilo.

14. El proceso descrito en la reivindicación 13, en el que el grupo difluorofenilo es un grupo 2,4-difluorofenilo o un grupo 2,5-difluorofenilo.

15. El proceso descrito en la reivindicación 11, en el que R es un grupo metilo.

40 16. El proceso descrito en la reivindicación 11, en el que la base para la etapa de reacción del compuesto de epóxido representado por medio de la fórmula (1”) con 1,2,4-triazol es al menos una que se escoge entre el grupo que consiste en hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino térreo, carbonato de metal alcalino y carbonato de metal alcalino térreo.

45 17. El proceso descrito en la reivindicación 16, en el que el metal alcalino es sodio o potasio y el metal alcalino térreo es calcio o magnesio en el hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino térreo, carbonato de metal alcalino y carbonato de metal alcalino térreo.

18. El proceso descrito en la reivindicación 11, en el que la base para la etapa de reacción del compuesto de

50 dihidróxido representado por medio de la fórmula (3) con el compuesto representado por medio de la fórmula (5) es al menos uno que se escoge en el grupo que consiste en amina orgánica, hidróxido de metal alcalino y carbonato de metal alcalino.

19. El proceso de la reivindicación 18, en el que la amina orgánica es trietilamina o piridina y el metal alcalino es sodio o potasio.

20. Un proceso para producir un compuesto de dihidróxido de fórmula (3):

**(Ver fórmula)**

(en el que R y Ar son como se ha definido anteriormente), 10 que comprende hacer reaccionar un compuesto de epóxido representado por medio de la fórmula (1”):

**(Ver fórmula)**

(en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-12 y Ar representa un grupo aromático, y al 15 menos un átomo de hidrógeno de dicho grupo aromático puede estar sustituido por un átomo(s) de halógeno o por un grupo(s) trifluorometilo), con 1,2,4-triazol en presencia de una base y agua.

21. El proceso descrito en la reivindicación 20, en el que Ar es un grupo difluorofenilo.

22. El proceso descrito en la reivindicación 21, en el que el grupo difluorofenilo es un grupo 2,4-difluorofenilo o un grupo 2,5-difluorofenilo.

23. El proceso descrito en la reivindicación 20, en el que R es un grupo metilo.

24. El proceso descrito en la reivindicación 20, en el que la base es al menos una que se escoge entre el grupo que consiste en hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino térreo, carbonato de metal alcalino y carbonato de metal alcalino térreo.

25. El proceso que se describe en la reivindicación 24, en el que el metal alcalino es sodio o potasio y el metal alcalino térreo es calcio o magnesio en el hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino térreo, carbonato de metal alcalino y carbonato de metal alcalino térreo.