Proceso para preparar nebivolol.

Un proceso para la separación de un compuesto de fórmula**Fórmula**

para dar un compuesto de fórmula**Fórmula**

como un compuesto diastereoisoméricamente puro de configuración RS/SR; y un compuesto de fórmula**Fórmula**

como un compuesto diastereoisoméricamente puro de configuración RR/SS; que se caracteriza porque dicha separación se lleva a cabo por destilación fraccionada

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Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/004532.

Solicitante: ZACH SYSTEM S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIA LILLO DEL DUCA, 10 20091 BRESSO (MILANO) ITALIA.

Inventor/es: COTARCA, LIVIUS, SORIATO, GIORGIO, VERZINI, MASSIMO, MARAGNI,PAOLO, FOLETTO,JOHNNY, URBANI,DANIELE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D407/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Proceso para preparar nebivolol

La presente invención se refiere a un proceso para preparar Nebivolol y, más en particular, a un método de destilación fraccionada de una mezcla de estereoisómeros de fórmula

productos intermedios útiles en la preparación de nebivolol.

El nebivolol (en lo sucesivo, NBV), es una mezcla de cantidades iguales de [2S [2R* [R [R*]]]] a,a'-[imino-bis (metileno)]bis[6-fluoro-croman-2-metanol] (en lo sucesivo cf-NBV) de fórmula (IA)

El nebivolol se caracteriza por sus propiedades betabloqueantes adrenérgicas y es útil para tratar la hipertensión esencial. Tiene propiedades básicas y se puede convertir en sus sales de adición a través del tratamiento con ácidos adecuados. La sal de adición del ácido clorhídrico es el producto comercial.

Se sabe que la síntesis de estructuras moleculares de a,a'-[imino-bis(metileno)]bis[croman-2-metanol] es un desafío para los técnicos a causa de los cuatro átomos de carbono asimétricos que producen una mezcla de 16 estereoisómeros (en caso de sustituciones asimétricas) o una mezcla de 1 estereoisómeros (en caso de sustituciones simétricas). Como es evidente a partir de la presencia de simetría en la estructura del nebivolol, se pueden generar un total de 1 estereoisómeros.

La bibliografía publica varios procesos para la preparación de nebivolol y/o de productos intermedios de la síntesis importantes.

La patente EP 14567 (Janssen Pharmaceutica NV) describe un método para preparar NBV que comprende la síntesis de mezclas diastereoisoméricas de derivados croman epóxido de conformidad con el esquema de síntesis siguiente

El éster etílico del ácido 6-fluoro croman carboxílico, derivado de la esterificación del ácido correspondiente, se reduce con dihidro bis-(2-metoxietoxi)-aluminato de sodio al alcohol primario; el producto se hace reaccionar con cloruro de oxalilo y después trietilamina a -6 °C para dar el aldehido racémico correspondiente, que después se convierte en el epóxido como una mezcla de los estereoisómeros (R,S), (S,R), (R,R) y (S,S). El ejemplo 17 describe la separación cromatográfica del producto intermedio epóxido en dos mezclas racémicas (R,S)-, (S,R)- epóxidos (mezcla A) y (S,S)-, (R,R)-epóxidos (mezcla B), respectivamente, que representan los productos intermedios clave del proceso de preparación de NBV.

La patente EP 334429 (Janssen Pharmaceutica NV) describe fundamentalmente el mismo proceso de síntesis informado en la patente previa y apunta particularmente a la preparación de los isómeros ópticos individuales (R,S,S,S) y (S,R,R,R) de NBV.

(i)

y su enantiómero [2R [2S* [S [S*]]]] (en lo sucesivo /-NBV) de fórmula (IB)

En este caso, el ácido 6-fluoro croman carboxílico se resuelve en los enantiómeros individuales por tratamiento con (+)-deshidroabietilamina. Dichos enantiómeros individuales se convierten por separado en sus correspondientes epóxidos dando lugar a una mezcla de dos diastereoisómeros. El esquema de síntesis siguiente describe, por ejemplo, la conversión del derivado S-ácido.

Los ejemplos 1 y 2 muestran la separación de dichos diastereoisómeros en los enantiómeros individuales a través de un proceso cromatográfico, el cual cuando se combina adecuadamente da lugar a los isómeros ópticos individuales del NBV.

La solicitud de patente internacional subsiguiente WO 26/257 (Torrent Pharmaceuticals Ltd.), publicada alrededor de 2 años después que la EP 14567 citada antes, describe un proceso mejorado para la síntesis de NBV en el que la mezcla de epóxidos de fórmula I se separa en la mezcla A y la mezcla B conocidas, nuevamente mediante cromatografía en columna.

Además, la patente EP 744946 (Janssen Pharmaceutica NV) describe la separación de clorhidrato de nebivolol a partir de una mezcla de (±)-[2R* [2S*,5S*(S*)j] + [2R*[1S*,5R*(R*)]]a,a'-[imino-bis(metileno)]bis[6-fluoro-3,4- deshidro-2H-1-benzopiran-2-metanol] a través de la cristalización de etanol. No obstante, la cantidad de clorhidrato de nebivolol es muy baja (6.6 %).

Hasta la fecha, parece que el desarrollo de la técnica no ha sido capaz de proponer una alternativa válida al oneroso proceso de separación cromatográfica. Resulta claro que el estado anterior de la técnica apunta a métodos alternativos para preparar derivados epóxido o análogos abiertos de éstos, dirigidos fundamentalmente a evitar dicha separación cromatográfica de las mezclas útiles para preparar el principio activo. La tendencia parece ser la de desarrollar síntesis asimétricas o realizar cristalizaciones fraccionadas a diversos niveles de procesamiento capaces de seleccionar los isómeros individuales o las mezclas de diastereoisómeros puras de interés.

La solicitud de patente internacional WO 28/4528 en el nombre del mismo solicitante describe un método mejorado para la síntesis de 6-fluoro croman epóxidos que comprende la conversión de un 6-fluoro-3,4-deshidro- 2H-cromen-2-carboxilato de alquilo o arilo en 2-halo-1-(6-fluoro-3,4-deshidro-2H-cromen-2-il)-etanona a través de iluro de sulfoxonio; la reducción de dicha alfa-halocetona para dar el correspondiente 2-halo-1-(6-fluoro-3,4- deshidro-2H-cromen-2-il)-etanol; y la delación en presencia de una base para dar lugar al derivado epóxido correspondiente como una mezcla de cuatro estereoisómeros (R,S), (S,R), (R,R) y (S,S), respectivamente. La solicitud de patente estipula además el proceso a aplicar para sustratos ópticamente activos.

La solicitud de patente internacional WO 28/122 (Cimex Pharma AG y University of Zurich) describe un proceso alternativo para la preparación de NBV en forma racémica y de sus enantiómeros puros.

El proceso prevé, entre otras cosas, proporcionar un compuesto de fórmula

como un compuesto diastereoisoméricamente puro que comprenda al menos 95% de configuración RS/SR o RR/SS donde PG es hidrógeno o un grupo protector de amina. Dentro de dicho proceso, se describen varios métodos para reducir un producto intermedio precursor de cetona del compuesto de fórmula VIII en dos mezclas racémicas posibles que tienen configuración sin (RR/SS) o anti (RS/SR). Es evidente que el objetivo es enfrentar el problema de la separación a través de la reducción diastereoselectiva de dichos productos intermedios cetona. Sin embargo, los intentos llevados a cabo tuvieron como resultado la obtención de mezclas racémicas con relaciones variables de las configuraciones RR/SS sobre RS/SR. Dada la falta de éxito de la hipótesis de una reducción diastereoselectiva que conduzca a elevados excesos diastereoisoméricos capaces de evitar una separación cromatográfica, la solicitud de patente proporciona una cristalización fraccionada de la mezcla de compuestos de fórmula VIII que permitiría obtener mezclas de estereoisómeros útiles para la prosecución de la síntesis. Cabe

(VIH)

OH

destacar la presencia, luego de la cristalización, de una cantidad de alrededor de 5% en peso del par de estereoisómeros indeseado.

La solicitud de patente en trámite PCT/EP29/5351 en nombre del mismo solicitante describe un método eficaz para la síntesis de 6-fluoro-croman epóxidos en forma de mezclas racémicas útiles en la preparación de NBV, a través de una reducción diastereoselectiva de alfa-halocetonas conocidas, a través del uso de (+)- o (-)-B- clorodiisopinocamfeilborano como reductor.

La solicitud de patente internacional WO 26/16376 (Hetera Drugs) describe un proceso para separar un par de diastereoisómeros deseado de una mezcla de pares de diastereoisómeros a través de cristalización fraccionada. El proceso se aplica a los productos intermedios de la síntesis con una estructura muy similar a la del producto final nebivolol. El rol esencial del producto... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para la separación de un compuesto de fórmula

F

(I)

"O

para dar un compuesto de fórmula

F

(I:RS/SR)

`O

como un compuesto diastereoisoméricamente puro de configuración RS/SR; y un compuesto de fórmula

F

(I:RR/SS)

`O

como un compuesto diastereoisoméricamente puro de configuración RR/SS; que se caracteriza porque dicha separación se lleva a cabo por destilación fraccionada.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 donde dicha destilación se lleva a cabo empleando un

intervalo de temperatura de la caldera comprendido entre 13 °C y 23 °C.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2 donde dicha destilación se lleva a cabo empleando un

intervalo de temperatura de la caldera comprendido entre 16 °C y 2 °C.

4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que dicha destilación se lleva a cabo aplicando una presión residual en la cabeza de la columna menor de 2 mm de Hg.

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4 en el que dicha destilación se lleva a cabo aplicando una presión residual en la cabeza de la columna de alrededor de 1.4-1.5 mm de Hg.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicha destilación se lleva a cabo por un método de destilación discontinua.

7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho compuesto de fórmula I tiene una pureza inicial de al menos 92%.

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además un pretratamiento de la mezcla del compuesto de fórmula I por destilación instantánea.

9. Un proceso para la preparación de nebivolol que comprende un proceso de separación de acuerdo con la reivindicación 1.

1. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicha destilación fraccionada se lleva a cabo sobre un compuesto parcialmente resuelto de fórmula