Proceso para la síntesis de compuestos orgánicos.

Un proceso para preparar 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-bencenamina que comprende hacer reaccionar 4-metil-1H-imidazol,

o una sal del mismo, y un compuesto de la fórmula:**Fórmula**

en donde

Y es NO2; y

X es halógeno, sulfonato o NO2, que comprende las etapas de:

Etapa a) hacer reaccionar, utilizando una base adecuada adicional en un solvente apropiado, 4-metil-1H-imidazol, o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula:**Fórmula**

para preparar 4-metil-1(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol; y

etapa b) reducir el 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol resultante utilizando un catalizador de metal de transición en un solvente polar adecuado.

Proceso para la síntesis de compuestos orgánicos Antecedentes de la invención La presente invención provee una manera eficiente, segura y efectiva en costes para preparar la siguiente fórmula5

(4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) -bencenamina de la siguiente fórmula (I) :

la cual es un intermediario para la preparación de pirimidinilaminobenzamidas sustituidas de fórmula (II) :

Los compuestos de la fórmula (II) han sido divulgados en W. Breitenstein et al., WO 04/005281 A1, cuya divulgación se incorpora aquí como referencia. Estos compuestos han demostrado inhibir una o más tirosina quinasas, tales como c-Abl, Bcr-Abl, las tirosina quinasas receptoras PDGF-R, Flt3, VEGF-R, EGF-R y c-Kit. Como tales, los compuestos de la fórmula (II) pueden ser utilizados para el tratamiento de ciertas enfermedades neoplásticas, tales como la leucemia.

La síntesis previa del compuesto (I) involucra una ruta sintética de 4 etapas que comienza con una reacción de sustitución aromática del compuesto (III) con el compuesto (IV) , la cual requiere el empleo de alta energía (150°C) (Esquema 1) .

Adicionalmente, la transformación del compuesto (VI) al compuesto (VII) a través del reordenamiento de Curtius utiliza un reactivo inseguro, la difenilfosforilazida. Esta reacción produce rendimientos y calidad de producto inconsistentes y la eliminación del subproducto de ácido difenilfosfórico resultante es difícil. El producto de carbamato (VII) necesita ser purificado por cromatografía, lo cual es costoso y consume tiempo para operaciones comerciales.

Es un objeto de está invención proveer procesos alternativos para hacer el compuesto de la fórmula (I) eficientemente y en altos rendimientos.

Es un objeto adicional de esta invención hacer el compuesto (I) a partir de materiales y reactivos de partida de bajo 10 coste.

Es un objeto todavía adicional de esta invención proveer un proceso para hacer el compuesto de la fórmula (I) utilizando reactivos más seguros.

Es un objetivo adicional utilizar un ciclo de calentamiento y enfriamiento más rápido o intervalos de tiempo de reacción más cortos, por ejemplo, utilizando campos de microondas o mediante una capacidad de intercambiador de 15 calor adicional en recipientes por lotes o utilizando equipos de reacción continua que llevan a una menor descomposición y reacciones más limpias.

La presente invención supera los problemas de la reacción mostrada en el Esquema 1 anterior

Resumen de la invención La presente invención provee un proceso sintético novedoso para la manufactura de 5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -320 (trifluorometil) -bencenaminaque tiene la fórmula (I) :

El compuesto de la fórmula (I) es un intermediario para la preparación de pirimidinilamino-benzamidas de la fórmula (II) :

Los compuestos de la fórmula (II) han sido divulgados por W. Breitenstein et al., WO 04/005281, la cual fue publicada el 15 de enero de 2004, cuya divulgación se incorpora como referencia. Un compuesto preferido de la fórmula (II) es 4-metil-3-[[4- (3-piridinil) -2-pirimidinil]amino]-N-[5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3 (trifluorometil) fenil]benzamida. Los compuestos de la fórmula (II) pueden ser usados para el tratamiento de ciertas enfermedades neoplásticas, tales como leucemia.

Más específicamente, la presente invención provee el proceso general de hacer el compuesto (I) como sigue:

en donde X es halógeno, sulfonato o NO2; y Y es NO2.

El esquema de reacción general es hacer reaccionar (A) y (III) bajo condiciones de reacción adecuadas para preparar (B) . Cuando Y es NO2, se requieren etapas adicionales de proceso, como se define más adelante.

La presente invención provee las siguientes realizaciones:

un proceso para preparar 5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) -bencenamina, esto es, el compuesto de fórmula (I) , que comprende hacer reaccionar 4-metil-1H-imidazol, o una sal del mismo, y un compuesto de la fórmula:

en donde 10 (i) cuando Y es NO2; y X es halógeno, sulfonato o NO2, comprende las etapas de: Etapa a) hacer reaccionar, utilizando una base adecuada adicional en un solvente apropiado, 4-metil-1H-imidazol o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula:

para preparar 4-metil-1- (3-nitro-5-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol; y

etapa b) reducir el 4-metil-1- (3-nitro-5-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol resultante usando un catalizador de metal de transición en un solvente polar adecuado; en donde (ii) cuando Y es NO2; y X es Br o I, la etapa a) comprende el uso de un catalizador de metal de transición y una base adecuada en el solvente 20 apropiado; y

la etapa b) comprende una etapa de reducción utilizando un catalizador de metal de transición en un solvente polar adecuado; en donde (iii) cuando Y es NO2; y X es F, 25 la etapa a) comprende el uso de una base adecuada en un solvente apropiado a temperatura elevada; y

la etapa b) comprende una etapa de reducción utilizando un catalizador de metal de transición en un solvente polar adecuado.

En las realizaciones anteriores, la etapa a) puede ser llevada a cabo a alrededor de 70°C hasta aproximadamente

130°C. En las realizaciones anteriores, la base puede ser un alcóxido de potasio, alcóxido de sodio, alcóxido de litio, hidruro de potasio, hidruro de sodio o un carbonato de litio, sodio, potasio o cesio.

En las realizaciones anteriores, el solvente utilizado en la etapa a) puede ser N, N-dimetilformamida, N, Ndimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidinona. En las realizaciones anteriores, el solvente polar utilizado en la etapa b) puede ser etanol. Descripción detallada de la invención El esquema de reacción general de la invención puede ser ilustrado en las siguientes realizaciones:

en donde Y en el compuesto A es NO2: Aquí, X puede ser halógeno, sulfonato o NO2. Cuando X es Br, la etapa A comprende el uso de un catalizador de metal de transición y una base moderada a

fuerte, y la etapa B comprende una etapa de reducción utilizando un catalizador de metal de transición en un 15 solvente polar adecuado.

Cuando X es hidrógeno, la reacción es modificada mediante el Esquema 4: Este proceso comprende:

(i) tratar 1-nitro-3-trifluoro-metil-benceno (X) con un agente bromador, preferiblemente con 1, 3-dibromo-5, 5dimetilhidantoína (i.e., 1, 3-dibromo-5, 5-dimetil-imidazolidina-2, 4-diona) , en la presencia de un ácido fuerte, preferiblemente ácido sulfúrico concentrado, en un solvente inerte, preferiblemente diclorometano, a una temperatura de 25 – 40°C, preferiblemente 35°C, para dar 1-bromo-3-nitro-5-trifluoro-metil-benceno (XI) como producto principal,

(ii) hacer reaccionar una mezcla de 1-bromo-3-nitro-5-trifluorometil-benceno (XI) y 4-metil-1H-imidazol en la presencia de un catalizador de metal de transición, tal como un compuesto de cobre, paladio o níquel, preferiblemente una sal de cobre (I) , y una base moderadamente fuerte a moderada, preferiblemente una sal de carbonato, alcanoato o hidrógenocarbonato, y opcionalmente un aditivo de coordinación, tal como 1, 2-dimina, preferiblemente etilendiamina, en un solvente aprótico dipolar, preferiblemente N, N-dimetilformamida o 1-metil-2pirrolidinona, a temperatura elevada, preferiblemente a 100-120°C, para dar 4-metil-1- (3-nitro-5-trifluorometil-fenil) 1H-imidazol (IX) como producto principal,

(iii) reducir 4-metil-1- (3-nitro-5-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol (IX) , preferiblemente usando hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal de transición en un solvente polar, preferiblemente metanol o etanol, y, preferiblemente, a temperatura elevada para dar 5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) -namina (I) . Los materiales de partida 1Nitro-3-trifluorometil-benceno (X) y 4-metil-1H-imidazol son disponibles comercialmente.

Cuando X es yodo, Esquema 3 anterior, la etapa A comprende el uso de un catalizador de metal de transición y una base moderada a fuerte, y la etapa B comprende una etapa de reducción utilizando un catalizador de metal de 20 transición en un solvente polar adecuado como se muestra más abajo en el Esquema 5:

El compuesto (I) puede ser preparado partiendo de 1-iodo-3-nitro-5-trifluorometil-benceno (XII) utilizandola metodología de las etapas (ii) y (iii) descritas anteriormente. La preparación de 1-iodo-3-nitro-5-trifluorometil-benceno (XII) está descrita en J Med Chem, Vol. 44, p. 4641 (2001) .

Cuando X es F, en el Esquema 3 anterior, la etapa A comprende el uso de una base fuerte a moderada en un solvente a una temperatura elevada (70-130°C) y la etapa B comprende una etapa de reducción utilizando un catalizador de metal de... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparar 5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) -bencenamina que comprende hacer reaccionar 4-metil-1H-imidazol, o una sal del mismo, y un compuesto de la fórmula:

en donde Y es NO2; y X es halógeno, sulfonato o NO2, que comprende las etapas de: Etapa a) hacer reaccionar, utilizando una base adecuada adicional en un solvente apropiado, 4-metil-1H-imidazol, o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula:

para preparar 4-metil-1 (3-nitro-5-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol; y

etapa b) reducir el 4-metil-1- (3-nitro-5-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol resultante utilizando un catalizador de metal de transición en un solvente polar adecuado.

2. El proceso de la reivindicación 1, 15 en donde Y es NO2; y

X es Br o I, en donde La etapa a) comprende el uso de un catalizador de metal de transición y una base adecuada en un solvente apropiado; y 20 La etapa b) comprende una etapa de reducción usando un catalizador de metal de transición en un solvente polar adecuado.

3. El proceso de la reivindicación 1, en donde Y es NO2; y

X es F, en donde La etapa a) comprende el uso de una base adecuada en un solvente apropiado a temperatura elevada; y

La etapa b) comprende una etapa de reducción usando un catalizador de metal de transición en un solvente polar adecuado.

4. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 3, en donde la etapa a) lleva a cabo a aproximadamente 5 70° hasta aproximadamente 130°C.

5. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 3, en donde la base es un alcóxido de potasio, alcóxido de sodio, alcóxido de litio, hidruro de potasio, hidruro de sodio, o un carbonato de litio, sodio, potasio o cesio.

6. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 3, en donde el solvente usado en la etapa a) es N, Ndimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidinona.

7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 3, en donde el solvente polar usado en la etapa b) es etanol.

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se usan campos de microondas.

9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde un ciclo de calentamiento y enfriamiento más rápido se

logra mediante un dispositivo de intercambio de calor adicional en recipientes por lotes o utilizando equipos de 15 reacción continua para obtener una selectividad superior.