Proceso para la preparación de un macrociclo.

Proceso para la fabricación de un compuesto macrocíclico de fórmula **Fórmula**

donde R1 es un grupo protector de amino y X es un átomo de halógeno, que comprende las etapas

a) someter un compuesto de dieno de fórmula **Fórmula**

donde R1 y PG son grupo protectores de amino, R2 es alquilo C1-4 y X es halógeno, a reacción de metátesis de cierre de anillo en presencia de un catalizador complejo de rutenio

(II) carbeno, seleccionado entre compuestos de la fórmula **Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/059717.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124 4070 BASEL SUIZA.

Inventor/es: SCALONE, MICHELANGELO, STAHR, HELMUT.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D209/44 (Isoindoles; Isoindoles hidrogenados)

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Fragmento de la descripción:

Proceso para la preparación de un macrociclo La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la preparación de compuestos inhibidores de la proteasa macrocíclica del VHC de la fórmula donde R1 es un grupo protector de amino y X es halógeno.

para desarrollo preclínico. La etapa clave en la síntesis de los compuestos macrocíclicos de fórmula XXII es una reacción de metátesis de cierre de anillo (MCA) de un compuesto de dieno en presencia de un catalizador de metátesis de cierre de anillo adecuado. De acuerdo con la Publicación PCT WO 2005/037214, Publicación PCT WO 2007/015824 o Publicación PCT WO

se somete a MCA en presencia de un catalizador de Nolan o Hoveyda para formar el éster macrocíclico de fórmula La sustitución de la función hidroxi está de acuerdo con el estrado de la técnica, realizada en una etapa posterior.

Se ha descubierto que la MCA según se desvela en la técnica padece de una baja productividad debida a rendimientos modestos, poca selectividad del catalizador y la necesidad de realizar la reacción con concentraciones de sustrato muy bajas, que se traduce en baja eficacia y altos costes.

Por tanto, el objetivo de la presente invención fue descubrir un proceso mejorado que fuera aplicable a escala técnica y que fuera capaz de superar las desventajas conocidas en la técnica.

Se descubrió que este objetivo podría alcanzarse con los procesos de la presente invención, según se indica más adelante.

donde R1 es un grupo protector de amino y X es un átomo de halógeno, comprende las etapas a) someter un compuesto de dieno de fórmula

donde R1 y PG son grupo protectores de amino, R2 es alquilo C1-4 y X es halógeno, a reacción de metátesis de cierre de anillo en presencia de un catalizador complejo de rutenio (II) carbeno para formar un éster macrocíclico de la fórmula donde R1 y PG con grupos protectores de amino, R2 es alquilo C1-4 y X es halógeno;

b) hidrolizar el éster macrocíclico de fórmula I y retirar el grupo protector PG para formar el ácido macrocíclico de la fórmula donde R1 es un grupo protector de amino y X es halógeno;

donde R1 es un grupo protector de amino y X es halógeno por acoplamiento del ácido macrocíclico de fórmula XX con ciclopropil sulfonamida y

d) tratar la sulfonamida macrocíclica de fórmula XXI con una base de sodio para formar el compuesto macrocíclico de fórmula XXII.

Las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos usados para describir la invención en el presente documento.

La expresión quot;grupo protector de aminoquot; se refiere a cualquier de los sustituyentes usados convencionalmente para impedir la reactividad del grupo amino. En Green T., quot;Protective Groups in Organic Synthesisquot;, Capítulo 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 309-385, se describen grupos protectores de amino adecuados. Son grupos protectores de amino adecuado para R1, Fmoc, Cbz, Moz, Boc, Troc, Teoc o Voc. El grupo protector de amino preferido, como se ha definido para R1, es Boc. Un grupo protector de amino adecuado para PG es alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo o alcoxicarbonilo C1-6, pero preferiblemente benzoílo.

El término quot;halógenoquot; se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El halógeno preferido, en general, es cloro, mientras que el halógeno preferido para X es flúor.

En una realización preferida, el resto de la fórmula

representa La expresión quot;alquilo C1-6quot;, sola o junto con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a seis átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ilustra adicionalmente mediante radicales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y pentilo o hexilo y sus isómeros.

La expresión quot;alquilo C1-4quot;, como se usa en el presente documento para R2, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a cuatro átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t- butilo, preferiblemente a etilo.

La expresión quot;alquenilo C2-6quot;, sola o junto con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático insaturado de cadena ramificada o lineal de dos a seis átomos de carbono, preferiblemente de dos a cuatro átomos de carbono. Esta expresión se ilustra adicionalmente mediante radicales como vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo y sus isómeros. El radical alquenilo preferido es vinilo.

La expresión quot;alquinilo C2-6quot;, sola o junto con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático insaturado de cadena ramificada o lineal de dos a seis átomos de carbono, preferiblemente de dos a cuatro átomos de carbono. Esta expresión se ilustra adicionalmente mediante radicales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo, o sus isómeros.

La expresión quot;halógeno-alquilo C1-6quot; se refiere a un radical alquilo C1-6 sustituido con halógeno, en el que halógeno tiene el mismo significado de antes. Son radicales quot;halógeno-alquilo C1-6quot; adecuados, los radicales alquilo C1-6

fluorados, tales como CF3, CH2CF3, CH (CF3) 2, CH (CH3) (CF3) , C4F9.

La expresión quot;alcoxi C1-6quot; se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a seis átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno. Son ejemplos de quot;alcoxiquot; metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi y hexiloxi. Se prefieren los grupos alcoxi que se ilustran específicamente en el presente documento.

La cadena alquilo del grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituida, particularmente, mono, di o trisustituida con grupos alcoxi como se ha definido anteriormente, preferiblemente metoxi o etoxi, o con grupos arilo, preferiblemente fenilo. El grupo alcoxi sustituido preferido es el grupo bencilo.

La expresión quot;alquil C1-6-carboniloquot; se refiere un grupo carbonilo sustituido con alquilo C1-6, preferiblemente a un grupo alquil C1-4-carbonilo. Este incluye, por ejemplo, acetilo, propanoílo, butanoílo o pivaloílo. El grupo alquil carbonilo preferido es acetilo.

La expresión quot;alquiltio C1-6quot; se refiere al grupo alquil C1-6-S-, preferiblemente alquilo C1-4, por ejemplo, metiltio o etiltio. Se prefieren los grupos alquiltio que se ilustran específicamente en el presente documento.

El término quot;ariltioquot; se refiere a un grupo aril-S-, preferiblemente a feniltio.

La expresión quot;alquilsulfonilo C1-6quot; se refiere a un grupo sulfonilo sustituido con alquilo C1-6, preferiblemente a metilsulfonilo.

La expresión quot;alquilsulfinilo C1-6quot; se refiere a un grupo sulfinilo sustituido con alquilo C1-6, preferiblemente a metilsulfinilo.

La expresión quot;SO2-ariloquot; se refiere a un radical arilo sustituido con sulfonilo. El radical SO2-arilo preferido es SO2-fenilo.

La expresión quot;SO2-NR'Rquot; quot; se refiere a un grupo sulfonilo sustituido con un grupo amino NR'Rquot;, donde R' y Rquot; independientemente entre sí, tienen el significado de hidrógeno o alquilo C1-6 o R' y Rquot;, junto con el átomo de N, forman

un carbociclo, por ejemplo, - (CH2) 4- o - (CH) 4-. El radical SO2-NR'Rquot; preferido es SO2-N (CH3) 2.

La expresión quot;mono o di-alquil C1-6-aminoquot; se refiere a un grupo amino, que está mono o disustituido con alquilo C1-6, preferiblemente alquilo C1-4. Un grupo mono-alquil C1-6-amino incluye, por ejemplo, metilamino o etilamino. La expresión quot;di-alquil... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Proceso para la fabricación de un compuesto macrocíclico de fórmula donde R1 es un grupo protector de amino y X es un átomo de halógeno, que comprende las etapas a) someter un compuesto de dieno de fórmula

donde R1 y PG son grupo protectores de amino, R2 es alquilo C1-4 y X es halógeno, a reacción de metátesis de cierre de anillo en presencia de un catalizador complejo de rutenio (II) carbeno, seleccionado entre compuestos de la fórmula donde L, L1 y L2 son ligandos neutros; X1 y X2, independientemente entre sí, son ligando aniónicos; Y es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o arilo, o Y y R8 se toman juntos para formar un (CH=CR) - o un

puente - (CH2) n-, teniendo n el significado de 2 o 3 y R es como se ha definido para R4; Y1 e Y2, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiltio C1-6, arilo, ariltio, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6 o Y1 e Y2 se toman juntos para formar un ciclo del tipo siendo G hidrógeno o arilo; o Y1 e Y2 forman juntos un grupo cumulenilo del tipo Y3alquilsulfinilo C1-6; Y4 e Y5, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido con metoxi, etoxi o fenilo, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, ariloxi, alcoxicarbonilo C1-6, alquiltio C1-6, arilo, ariltio, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6; Ra1, Ra2 y Ra3, independientemente entre sí, son alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo o Ra1 y Ra2 o Ra2 y Ra3 o Ra1 y Ra3 forman juntos un grupo ciclooctilo 1, 5-puenteado; Rb es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno-alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, mono-alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, en opcionalmente, los dos grupos alquilo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, alquilaminocarbonilo C1-6, alquiltiocarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6 o arilalquilo; R3, R4, R5, R6, R7 y R8 , independientemente entre sí, tienen el significado de hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido con metoxi, etoxi o fenilo, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo, hidroxi, ariloxi, nitro, alcoxicarbonilo C1-6, amino, mono-alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, donde opcionalmente, los dos grupos alquilo, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, halógeno, tio, alquiltio C1-6, ariltio, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfonilo, SO3H, alquilcarbonilamino C1-6, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-6, arilsulfonilamino, halógeno-alquilsulfonilamino C1-6, SO3-alquilo C1-6 o OSi (alquilo C1-6) 3 y SO2-NR'Rquot; donde R' y Rquot; , independientemente entre sí, tienen el significado de hidrógeno, arilo o alquilo C1-6 o R' y Rquot; junto con el átomo de N forman un carbociclo; a, b, c y d , independientemente entre sí, tienen el significado de hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido con metoxi, etoxi o fenilo, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquilcarbonilo C1-6, arilo, hidroxi, ariloxi, nitro, alcoxi

C1-6-carbonilo, amino, mono-alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, donde opcionalmente los dos grupos alquilo, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, halógeno, tio, alquiltio C1-6, ariltio, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfonilo, SO3H, alquilcarbonilamino C1-6, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-6, arilsulfonilamino, halógeno-alquilsulfonilamino C1-6, SO3-alquilo C1-6 o OSi (alquilo C1-6) 3 y SO2-NR'Rquot; donde R' y Rquot; , independientemente entre sí, tienen el significado de hidrógeno, arilo o alquilo C1-6 o R' y Rquot; junto con el átomo de N forman un carbociclo; Areno representa fenilo o naftilo opcionalmente mono-, di-, tri- o múltiplemente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano, halógeno-alquilo C1-6, NO2, amino, mono-alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, donde opcionalmente los dos grupos alquilo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, carboxi, aminocarbonilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, arilo, ariloxi SO2-arilo, SO3H, SO3-alquilo C1-6, SO2-NR'Rquot; donde R' y Rquot;, independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo C1-6; R1a es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido con metoxi, etoxi o fenilo, alqueniloxi C2-6, cicloalquiloxi C3-8, halógeno-alquiloxi C1-6, arilo, ariloxi, alquiltio C1-6, ariltio o -NR'Rquot;, donde R' y Rquot;, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, aril-alquilo C1-6, o donde R' y

Rquot; junto con el átomo de N forman un carbociclo de 5 a 8 miembros que puede contener nitrógeno, oxígeno o azufre como un heteroátomo adicional; R2a y R3a son independientemente entre sí H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, arilalquilo C7-18 o R1a y R2a o R3a forman juntos un carbociclo de 5 a 12 miembros para formar un éster macrocíclico de la fórmula

donde R1 y PG son grupos protectores de amino, R2 es alquilo C1-4 y X es halógeno;

b) hidrolizar el éster macrocíclico de fórmula I y retirar el grupo protector PG para formar el ácido macrocíclico de la fórmula donde R1 es un grupo protector de amino y X es halógeno; c) formar la sulfonamida macrocíclica de fórmula donde R1 es un grupo protector de amino y X es halógeno por acoplamiento del ácido macrocíclico de fórmula XX con ciclopropil sulfonamida y

d) tratar la sulfonamida macrocíclica de fórmula XXI con una base de sodio para formar el compuesto macrocíclico de fórmula XXII y donde el término arilo como se ha usado anteriormente en el presente documento representa fenilo o naftilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, CN, halógeno-alquilo C1-6, NO2, NH2, N (H, alquilo C1-6) , N (alquilo C1-6) 2, carboxi, aminocarbonilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, SO2-fenilo,

SO2-naftilo, SO3H, SO3-alquilo C1-6, SO2-NR'Rquot;, donde R' y Rquot;, independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo C1-6, fenilo, naftilo, feniloxi y/o naftiloxi.

2. El Proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que L es -P (Ra1) (Ra2) (Ra3) :

donde R10 y R11, independientemente entre sí, son alquilo C1-6, arilo, alquenilo C2-6 o 1-adamantilo y R9a-d, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o arilo, o R9b y R9c o R9a y R9d tomados juntos forman un puente - (CH2) 4-,

o R9a y R9d en la fórmula IX tienen ambos el significado de halógeno; Ra1-a3, independientemente entre sí, son alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo o Ra1 y Ra2 o Ra2 y Ra3 o Ra1 y Ra3 forman juntos un grupo ciclooctilo de 1, 5-puenteado y donde el término arilo como se ha usado anteriormente en el presente documento representa fenilo o naftilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, CN, halógeno-alquilo C1-6, NO2, NH2, N (H, alquilo C1-6) , N (alquilo C1-6) 2, carboxi, aminocarbonilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, SO2-fenilo, SO2-naftilo, SO3H, SO3-alquilo C1-6, SO2-NR'Rquot;, donde R' y Rquot;, independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo C1-6, fenilo, naftilo, feniloxi y/o naftiloxi.

3. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que X1 y X2 se seleccionan entre un halogenuro o un pseudohalogenuro.

4. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que Y es hidrógeno; Y1 e Y2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, fenilo, feniltio o Y1 e Y2 se toman juntos para formar un ciclo del tipo siendo G hidrógeno o fenilo; Y3 es hidrógeno; Y4 e Y5 independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, arilo o ariltio y donde el término arilo como se ha usado anteriormente en el presente documento representa fenilo o naftilo que está

opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, CN, halógeno-alquilo C1-6, NO2, NH2, N (H, alquilo C1-6) , N (alquilo C1-6) 2, carboxi, aminocarbonilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, SO2-fenilo, SO2-naftilo, SO3H, SO3-alquilo C1-6, SO2-NR'Rquot;, donde R' y Rquot;, independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo C1-6, fenilo, naftilo, feniloxi y/o naftiloxi. 5. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que Rb es alquilo C1-6 y halógeno-alquilo C1-6;

a, b y d son hidrógeno y c es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilcarbonilamino C1-6, arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilamino, halógeno-alquilsulfonilamino C1-6, SO2-NR'R'' donde R' y Rquot;, independientemente entre sí, tienen el significado de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, o R' y R'', junto con el átomo de N, forman un carbociclo y donde el término arilo como se ha usado anteriormente en el presente documento representa fenilo o naftilo, que está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, CN, halógeno-alquilo C1-6, NO2, NH2, N (H, alquilo C1-6) , N (alquilo C1-6) 2, carboxi, aminocarbonilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, SO2-fenilo, SO2-naftilo, SO3H, SO3-alquilo C1-6, SO2-NR'R'', donde R' y R'', independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo C1-6, fenilo, naftilo, feniloxi y/o naftiloxi.

6. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que Areno es benceno, p-cimeno, mesitileno o, p-xileno.

7. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que R2a es alquilo C1-6.

8. El proceso de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que la reacción de metátesis de cierre de anillo en la etapa a) se realiza en un disolvente orgánico de 20 ºC a 140 ºC.

9. El proceso de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que la reacción de metátesis de cierre de anillo en la etapa a) se realiza con un sustrato a una relación de catalizador en el intervalo de 20 a 10000.

10. El proceso de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que la reacción de metátesis de cierre de anillo en la etapa a) se realiza con una concentración de sustrato en el intervalo de 0, 1 y 25 %.

11. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que la hidrólisis en la etapa b) se realiza con una solución acuosa de hidróxido alcalino a una temperatura de 0 ºC a 40 ºC.

12. El proceso de la reivindicación 11, caracterizado por que el ácido macrocíclico de fórmula XX obtenido en la etapa b) se aísla por medio de extracción con diclorometano y una cristalización posterior en tetrahidrofurano.

13. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que el ácido macrocíclico de fórmula XX se obtiene sin aislamiento del éster macrocíclico de fórmula I.

14. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que la formación de la sulfonamida macrocíclica de fórmula XXI en la etapa c) es, en una primera etapa, la reacción del ácido macrocíclico de fórmula XX con anhídrido del ácido acético en presencia de una base inorgánica y un disolvente orgánico adecuado, en un intermedio de azlactona de la fórmula

donde R1 es un grupo protector de amino y X es halógeno y la reacción posterior de la azlactona con ciclopropilsulfonamida en presencia de una base inorgánica para dar la sulfonamida macrocíclica de fórmula XXI.

15. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que la base de sodio usada para el tratamiento de la sulfonamida macrocíclica de la fórmula XXI en la etapa d) es hidróxido sódico, metilato sódico o etóxido sódico.

16. El proceso de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado por que PG es alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo o alcoxicarbonilo C1-6.

17. El proceso de la reivindicación 16, caracterizado por que PG es benzoílo.

18. El proceso de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado por que R1 es Boc; R2 es etilo y el resto de la fórmula

representa 19. Éster macrocíclico de la fórmula donde R1 es Fmoc, Cbz, Moz, Boc, Troc, Teoc o Voc y PG es alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo o alcoxicarbonilo C1-6, R2 es alquilo C1-4 y X es halógeno.

20. Éster macrocíclico de la reivindicación 19, donde R1 es Boc; R2 es etilo; PG es benzoílo y el resto de la fórmula representa 21. El compuesto de dieno de la fórmula donde R1 es Fmoc, Cbz, Moz, Boc, Troc, Teoc o Voc, y PG es alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo o alcoxi C1-6-carbonilo,

R2 es alquilo C1-4 y X es halógeno.

22. El compuesto dieno de la reivindicación 21, donde R1 es Boc; R2 es etilo; PG es benzoílo y el resto de la fórmula representa