Proceso para la preparación de olopatadina.

Un proceso para la preparación de olopatadina que comprende la preparación del producto intermedio de fórmula (V):

en la que R es un alquilo C1-C4 saturado lineal o ramificado, que comprende las etapas de: a) transformar isoxepaco de fórmula:

en un éster de fórmula (IVa):

b) transformar el éster de isoxepaco (IVa) obtenido a partir de la etapa a) en el compuesto de fórmula (V) por medio de una reacción de Wittig, en la que se añade una solución que comprende un iluro de fósforo en un disolvente apropiado a la solución que comprende el éster de isoxepaco de fórmula (IVa);

c) hidrolizar el compuesto de fórmula (V), dando base libre de olopatadina.

Proceso para la preparaciïn de olopatadina 5 La presente invenciïn se refiere a un nuevo proceso para la preparaciïn de clorhidrato de olopatadina.

Descripciïn de la tïcnica conocida El clorhidrato de olopatadina, nombre quïmico ïcido dibenz[b, e]oxepin-2-acïtico, clorhidrato de 11-[310 (dimetilamino) propiliden]-6, 11-dihidro, (11Z) , de fïrmula (I)

es un nuevo antihistamïnico comercializado por Kyowa Hakko con el nombre de Allelock!. En particular, la olopatadina es selectiva de los receptores de histamina H1, localizados predominantemente en los bronquios, el sistema cardiovascular, el sistema nervioso central y el intestino. Como formulaciïn para la administraciïn oral, se usa en el tratamiento oral de los sïntomas de la rinitis alïrgica, la urticaria y la dermatitis.

Se conocen tanto la formulaciïn oftïlmica (Patanol!) (Pataday! o Patanol Plus!) como el pulverizado nasal (Patanase!) .

Por otro lado, su uso como agente antiasmïtico todavïa se encuentra en desarrollo clïnico, en fase II.

La olopatadina fue descrita por primera vez por GlaxoSmithKline (EP 214 779) y, posteriormente, por Kyowa (EP 235.796) , mientras que su uso en el tratamiento de la conjuntivitis fue descrito por Alcon y Kyowa (EP 799 044) .

En cuanto a su preparaciïn, los procesos de sïntesis descritos en la patente del producto usan el isoxepaco (o ïcido dibenz[b, e]oxepin-2-acïtico, 6, 11-dihidro-11-oxo) como producto intermedio avanzado.

Sin embargo, los procesos conocidos para la preparaciïn de la olopatadina que consisten en la preparaciïn de isoxepaco tienen el inconveniente de dar un rendimiento limitado del producto final. Ademïs, el producto obtenido no 30 es satisfactorio en tïrminos de pureza, haciendo, por tanto, el proceso de obtenciïn de una sustancia activa farmacïuticamente aceptable mïs largo, mïs complejo y mïs costoso.

El autor establece en Journal of Medicinal Chemistr y , 1992, 35, pïginas 2074-2084 que los intentos por preparar ïsteres y anïlogos de olopatadina (compuestos 37-40) empleando las mismas condiciones de reacciïn de Wittig 35 empleadas a partir del isoxepaco, pero partiendo de ïsteres y anïlogos de isoxepaco, produjeron la recuperaciïn de los materiales de partida, lo que significa que no hubo reacciïn entre los sustratos.

Breve descripciïn de las figuras Las Figuras 1 y 2 muestran el proceso para la preparaciïn de olopatadina y su sal clorhidrato de acuerdo con la presente invenciïn. Las Figuras 3 y 4 muestran los mecanismos de formaciïn de impurezas del proceso segïn lo desvelado en la siguiente descripciïn.

Asï pues, uno de los objetivos de la presente invenciïn es describir un proceso como el presentado en los esquemas de las Figuras 1 y 2 para la preparaciïn de olopatadina y la sal clorhidrato de la misma, con mayores rendimientos que los procesos ya conocidos y con un mayor grado de pureza.

Ademïs de esto, el proceso descrito permite obtener una proporciïn estereoisomïrica que estï, de forma 50 inesperada y ventajosa, a favor de la sustancia activa farmacïutica, que tiene una configuraciïn (Z) .

En particular, la invenciïn se refiere a un proceso para la preparaciïn de olopatadina que comprende la preparaciïn del producto intermedio de fïrmula (V) :

en la que R es un alquilo C1-C4 saturado lineal o ramificado, que comprende las etapas de: a) transformar el isoxepaco de fïrmula:

en un ïster de fïrmula (IVa) :

b) transformar el ïster de isoxepaco (IVa) obtenido a partir de la etapa a) en el compuesto de fïrmula (V) por medio de una reacciïn de Wittig; c) transformar el compuesto de fïrmula (V) en base libre de olopatadina.

Mïs detalladamente, la presente invenciïn se refiere a un proceso para la preparaciïn de olopatadina y la sal

en la que R es un alquilo C1-C4 saturado lineal o ramificado.

En particular, el proceso comprende una primera etapa que incluye la preparaciïn del ïster de isoxepaco de fïrmula (IVa) a travïs de la esterificaciïn del isoxepaco (IV) con un alcohol R-OH en un ambiente ïcido, en el que R es un En una realizaciïn, habiïndose obtenido el ïster (IVa) , se purifica ïste por medio de la adiciïn de carbono y despuïs se filtra apropiadamente, a continuaciïn, se lava con un alcohol C1-C4 saturado lineal o ramificado, preferentemente, con el alcohol de reacciïn, se cristaliza, y se secan los cristales asï obtenidos a temperatura ambiente al vacïo.

En la segunda etapa del proceso de acuerdo con la presente invenciïn, se prepara el ïster de isoxepaco (IVa) para hacerlo reaccionar con un iluro de fïsforo adecuado por medio de una reacciïn de Wittig en un disolvente apropiado, y posteriormente, se trata el compuesto asï obtenido en un ambiente bïsico, dando el ïster de olopatadina (V) de acuerdo con el Esquema 2 que se presenta a continuaciïn.

En una realizaciïn, al finalizar la reacciïn, se enfrïa la mezcla, y se aïaden agua purificada e hidrïxido de sodio hasta que el pH es bïsico, con el fin de obtener la hidrïlisis del ïster de olopatadina, y luego la olopatadina en forma 5 de base libre. Como alternativa, la hidrïlisis se puede obtener con otras bases inorgïnicas tales como, por ejemplo, hidrïxido de potasio.

Opcionalmente, la olopatadina en forma de base libre se puede convertir en una sal de olopatadina, tal como bromhidrato de olopatadina, mediante el posterior tratamiento ïcido de pH 12-14 a pH 3, 3 a 3, 4, dando una sal de 10 olopatadina. A esto, le sigue la cristalizaciïn en acetona, y compuestos congïneres de la misma, y alcoholes C1-C4 saturados lineales o ramificados, preferentemente n-butanol, o con el alcohol de reacciïn, y el secado de los cristales de sal de olopatadina en bruto a presiïn reducida. A continuaciïn, se realiza la purificaciïn mediante disoluciïn en una mezcla que consiste en agua purificada y acetona, o compuestos congïneres de la misma, y un alcohol C1-C4 saturado lineal o ramificado, preferentemente n-butanol, o el alcohol de reacciïn, seguida del

enfriamiento. Se lavan los cristales de sal de olopatadina puros asï obtenidos una vez mïs con alcohol C1-C4 saturado lineal o ramificado, preferentemente n-butanol, o con el alcohol de reacciïn, previamente enfriado hasta 05 ïC, en acetona, o compuestos congïneres de la misma, para secar despuïs a presiïn reducida.

De acuerdo con una realizaciïn adicional, la olopatadina en forma de base libre se obtiene, por ejemplo, tras el

tratamiento de los cristales en una soluciïn de agua purificada que contiene acetona, a la que luego se aïaden carbïn activado y tolueno. A continuaciïn, se aïade hidrïxido de sodio a la fase acuosa obtenida de este modo hasta que el pH es >12.

Si no se lleva a cabo la etapa opcional de convertir la olopatadina en forma de base libre anteriormente mencionada en una sal de olopatadina como el bromhidrato de olopatadina, se aïade ïcido clorhïdrico a la fase acuosa que contiene la olopatadina en forma de base libre, hasta que el pH estï entre 2, 5 y 3, 0.

Se lava la fase acuosa 3 veces con tolueno para eliminar las impurezas orgïnicas, despuïs se aïade hidrïxido de sodio al 30 % para llevar el pH de 6, 8 a 7, 2 y, a continuaciïn, se separa por destilaciïn parte de la acetona. Luego,

se enfrïa la suspensiïn resultante, se filtra, y se lavan los cristales obtenidos con agua purificada, para secarlos luego al vacïo. La olopatadina en forma de base libre se puede recristalizar convenientemente con aproximadamente 4 volïmenes de dimetilformamida.

En la etapa final del proceso de la presente invenciïn, se trata la olopatadina en forma de base libre con ïcido clorhïdrico en acetona, dando clorhidrato de olopatadina, de acuerdo con el Esquema 3 que se presenta a continuaciïn.

Se filtra el producto final obtenido, se lava una vez mïs con acetona y, a continuaciïn, se seca a presiïn reducida.

En el proceso de la presente invenciïn, el compuesto de partida, es decir, el isoxepaco, se encuentra disponible en 5 el mercado o, como alternativa, se puede preparar de acuerdo con mïtodos conocidos disponibles en la literatura.

A su vez, la reacciïn de esterificaciïn del isoxepaco (IV) se lleva a cabo de acuerdo con mïtodos conocidos por los expertos en la materia y en presencia de un ïcido seleccionado, por ejemplo, de entre ïcido sulfïrico o ïcido ptoluenosulfïnico (vïase, por ejemplo, “March's Advanced Organic Chemistr y ”, VI Ed., pïgina 1414 o lo descrito en el

documento US 4.082.850, cuyo contenido se incorpora en el presente documento a modo de referencia) .

Como ya se ha mencionado, los alcoholes usados en la reacciïn de esterificaciïn son alcoholes... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparaciïn de olopatadina que comprende la preparaciïn del producto intermedio de fïrmula (V) :

en la que R es un alquilo C1-C4 saturado lineal o ramificado, que comprende las etapas de: a) transformar isoxepaco de fïrmula:

en un ïster de fïrmula (IVa) :

b) transformar el ïster de isoxepaco (IVa) obtenido a partir de la etapa a) en el compuesto de fïrmula (V) por medio de una reacciïn de Wittig, en la que se aïade una soluciïn que comprende un iluro de fïsforo en un 15 disolvente apropiado a la soluciïn que comprende el ïster de isoxepaco de fïrmula (IVa) ; c) hidrolizar el compuesto de fïrmula (V) , dando base libre de olopatadina.

2. El proceso para la preparaciïn de olopatadina de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en el que, en la etapa b) , el

ïster de isoxepaco de fïrmula (IVa) se hace reaccionar con el iluro de fïsforo apropiado en el disolvente apropiado, 20

en la que R es como se ha definido anteriormente.

3. El proceso para la preparaciïn de olopatadina de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R es butilo 25 normal.

4. El proceso para la preparaciïn de olopatadina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademïs la etapa de:

d) salificar la base libre de olopatadina con un ïcido apropiado, dando una sal de olopatadina en forma bruta.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicaciïn 4, en el que el ïcido usado para la salificaciïn de la etapa d) es ïcido bromhïdrico o ïcido clorhïdrico, dando la sal bromhidrato o clorhidrato de olopatadina, respectivamente, en forma bruta.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicaciïn 5, en el que la sal bromhidrato de olopatadina se convierte en olopatadina en forma de base libre mediante el tratamiento con hidrïxido de sodio en un disolvente apropiado.

7. El proceso de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en el que la adiciïn de la soluciïn de iluro de fïsforo se realiza en un intervalo de temperaturas comprendido entre 10 ïC y 60 ïC, y en un perïodo de tiempo de entre 30 minutos y 120 minutos, preferentemente, .

3. 50 ïC en 60 minutos, y mïs preferentemente .

3. 42 ïC en 60 minutos.

8. Un proceso para la preparaciïn de ïsteres de olopatadina de fïrmula (V) :

en la que R es un alquilo C1-C4 saturado lineal o ramificado, que comprende la etapa de transformar el ïster de isoxepaco (IVa) :

en el compuesto de fïrmula (V) por medio de una reacciïn de Wittig, en la que se aïade una soluciïn que comprende un iluro de fïsforo en un disolvente apropiado a una soluciïn que comprende el ïster de isoxepaco de fïrmula (IVa) .

9. El proceso de acuerdo con la reivindicaciïn 8, en el que R es butilo normal.