Un proceso para la preparación de ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,

2- a]piridin-3-il) acético (ácido zolpídico) de fórmula (I) que comprende: a. reacción de 6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina de fórmula (II) con cloruro de oxalilo para producir cloruro de (6-metil-2-p-tolil-2,3-dihidro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-oxoacetilo de fórmula (III): b. conversión del compuesto de fórmula (III) a ácido (6-metil-2-p-tolil-2,3- dihidro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-oxoacético de fórmula (IV) o su sal; y c. reacción del ácido de fórmula (IV) o su sal con hidrazina en presencia de un glicol y una base

Campo de la invención:

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de imidazopiridinas que son útiles como intermediarios en la preparación de cetonas, lactamas y principios activos farmacéuticos, por ejemplo N,N-dimetil-6-metil-2-(4-5 metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-acetamida (zolpidem).

Antecedentes de la invención

En la patente norteamericana nº 4382938 se sugiere un proceso para la preparación de zolpidem mediante la reacción de ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il) acético (ácido zolpídico) con dimetilamina en presencia de 10 carbonildiimidazol. La producción a gran escala usando carbonildiimidazol no es viable debido a que el carbonildiimidazol es muy caro, tóxico, alergénico e higroscópico.

Schmitt et al. revelaron métodos adicionales para la preparación de diversas imidazopiridinas, Aust. J. Chem., 1997, 50, 719 – 725. Entre ellos se encuentra la 15 reacción de ciertas 2-fenilimidazo[1,2-a]piridinas con glioxilato de etilo recién destilado para formar 2-hidroxi-2-(2'-fenilimidazol[1,2-a]piridin-3'-il)acetato de etilo. Este compuesto se reduce mediante la adición de tetrayoduro de fósforo en diclorometil para formar 2-(2'-fenilimidazo[1,2-a]piridin-3'-yl)acetato de etilo.

En EP1038875 se describe que el uso de glioxilato de etilo no resulta práctico 20 para la producción a escala comercial. El tetrayoduro de fósforo también es caro, no puede obtenerse fácilmente y produce residuos que contienen yodo y fósforo. La patente EP1038875 describe un método de preparación de imidazopiridinas de fórmula (I)

25

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mediante la reacción de 6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina de fórmula (II) 30 y ácido glioxílico o un compuesto de fórmula (V)

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5

donde R3 y R4 independientemente representan hidrógeno o un alquilo inferior para formar un compuesto de fórmula (VI)

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10

y después eliminando el grupo alfa-hidroxilo de (VI) con un agente hidrogenolítico en 15 presencia de un catalizador hidrogenolítico para formar (I). En este método se emplea un catalizador hidrogenolítico costoso seleccionado del grupo que consiste en paladio, platino y rodio. El empleo de ácido fórmico, ácido fosfónico y ácido fosfínico como agente hidrogenolítico hace que el proceso de EP1038875 no sea respetuosa con el medio ambiente. 20

La ruta sintética para la preparación del compuesto de fórmula (I) se revela en EP1172364, e implica la reacción de una 2-fenil-imidazo[1,2-a]piridina de fórmula (II) con un oxalato, seguida por la reducción.

En WO0214306 se describe un método de preparación de imidazopiridinas de fórmula general (VII) 25

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30

donde: Y representa H, halógeno o un grupo alquílico C1-4, X1 y X2 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, un halógeno o un alcoxi C1-4, alquilo C1-6, 35 grupo CF3, CH3S, CH3SO2 o NO2, y R1 y R2 representan, independientemente entre sí,

H o un grupo alquilo C1-5, siempre y cuando R1 y R2 no representan simultáneamente hidrógeno o sus sales, mediante la reacción de un compuesto con fórmula general (VIII)

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5

con un compuesto con fórmula general (IX)

10

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15

en donde A representa un halógeno y B representa un halógeno, un alcoxi C1-4 o un NR1R2 para formar un compuesto de fórmula general (X)

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20

Si B representa un halógeno o un alcoxi C1-4, el compuesto de fórmula (X) se 25 hace reaccionar con NHR1R2 para producir un compuesto de fórmula (VII).

La presente invención se refiere a un proceso más eficiente y viable comercialmente para la preparación de compuestos de fórmula (I).

Descripción resumida de la invención

Según la presente invención, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse 30 de la siguiente manera:

a) Reacción de 6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina de fórmula (II) con cloruro de oxalilo para formar cloruro de (6-metil-2-p-tolil-2,3-dihidro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- oxoacetilo de fórmula (III);

35

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5

b) Conversión del cloruro de fórmula (III) a ácido (6-metil-2-p-tolil-2,3-dihidro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-oxoacético de fórmula (IV) o su sal; y 10

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15

c) Reacción del ácido de fórmula (IV) o su sal con hidrazina en presencia de 20 glicoles y una base.

Descripción detallada de la invención

Se preparó el compuesto de partida de fórmula (II) siguiendo el método descrito en la patente británica nº 991589. El cloruro de oxalilo usado en el proceso está disponible comercialmente. Según el proceso de la presente invención, se obtiene 25 ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acético de fórmula (I) de la manera siguiente:

a) Reacción de 6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina de fórmula (II) con un haluro de oxalilo, preferiblemente cloruro de oxalilo, para formar cloruro de (6-metil-2-p-tolil-2,3-dihidro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-oxoacetilo de fórmula 30 (III);

b) Conversión del cloruro de fórmula (III) a ácido (6-metil-2-p-tolil-2,3-dihidro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-oxoacético de fórmula (IV) o su sal; y

c) Reacción del ácido de fórmula (IV) o su sal con hidrazina en presencia de glicoles y una base. 35

Habitualmente, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con cloruro de oxalilo en presencia de un disolvente y una base a una temperatura de aproximadamente 15 – 30 °C. El disolvente se selecciona entre dicloruro de etileno, metil ter-butil éter, dicloruro de metileno, hexano y tolueno, preferiblemente dicloruro de etileno y dicloruro de metileno, y más preferiblemente dicloruro de etileno. La base 5 se selecciona entre trietilamina, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de sodio, preferiblemente trietilamina.

La conversión del cloruro de fórmula (III) a ácido oxoacético de fórmula (IV) se hace preferiblemente mediante la reacción de (III) con agua. Además, también puede prepararse una sal de (IV) mediante la reacción de (III) con agua y una base. La base 10 se selecciona preferiblemente entre los hidróxidos o carbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos. Los hidróxidos o carbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos se seleccionan entre hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares. Los glicoles usados en el paso c se seleccionan entre etilenglicol y dietilenglicol. 15

Mediante los métodos de amidación reconocidos en el estado de la técnica puede prepararse fácilmente zolpidem a partir del ácido zolpídico de fórmula (I). Por ejemplo, puede hacerse reaccionar el ácido de fórmula (I) con un agente de amidación directamente o después de la activación del intermediario para formar un cloruro de acilo, un anhídrido, un éster activado o una amida activada. El reactivo de amidación 20 incluye una amina....

1. Un proceso para la preparación de ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il) acético (ácido zolpídico) de fórmula (I)

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5

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que comprende:

a. reacción de 6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina de fórmula (II) con cloruro de oxalilo para producir cloruro de (6-metil-2-p-tolil-2,3-dihidro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-oxoacetilo de fórmula (III):

15

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20

b. conversión del compuesto de fórmula (III) a ácido (6-metil-2-p-tolil-2,3-dihidro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-oxoacético de fórmula (IV) o su sal; y 25

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30

c. reacción del ácido de fórmula (IV) o su sal con hidrazina en presencia de un glicol y una base.

2. Un proceso según la reivindicación 1 donde el paso b) se lleva a cabo mediante la reacción del compuesto de fórmula (III) con agua o mediante la reacción del compuesto de fórmula (III) con agua y una base inorgánica.

3. Un proceso según la reivindicación 2 donde la base se selecciona entre hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de 5 potasio.

4. Un proceso según la reivindicación 3 donde la base es hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.

5. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el glicol se selecciona entre etilenglicol o dietilenglicol. 10

6. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde el paso c) se realiza a una temperatura de 120-200°C.

7. Un proceso según la reivindicación 6 donde la temperatura está comprendida entre 130 – 160 °C.

8. Un proceso según la reivindicación 7 donde la temperatura es 15 aproximadamente 150 °C.

9. Ácido (6-metil-2-p-tolil-2,3-dihidro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-oxoacético de fórmula (IV) o su sal.