Proceso para la preparación de hidroquinonas.

Proceso para la preparación de un compuesto de hidroquinona de la fórmula (I)

en donde

R2, R3, R5, R6 es independientemente uno del otro H, A, Cyc, Hal, CN, -

(CYY)n-OA, -(CYY)n-NYY, - O(CYY)n-OA, -O(CYY)n-NYY, -NH(CYY)n-OA o -NH(CYY)n-NYY;

Y es H, A o Hal;

A es alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el que 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, y/o en el que uno o dos grupos CH2 adyacentes pueden ser reemplazados independientemente el uno del otro, por un grupo -CH≥CH- y/o -C≡C-;

Cyc es cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de C, en el que 1-4 átomos de H pueden ser reemplazados independientemente uno del otro, por A, Hal y/u OY;

Hal es F, Cl, Br o I; y

n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

que comprende las etapas de:

(a) calentar a temperatura de reflujo un compuesto de fenol de la fórmula (II)

. en donde R2, R3, R5 y R6 tienen el significado según se define anteriormente,

con 0,3 a 0,4 equivalentes de hexametilentetramina en un ácido orgánico,

seguido de la adición de un medio de hidrólisis y del calentamiento de la mezcla resultante para producir un compuesto de 4-hidroxi-benzaldehído de la fórmula (III)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/001316.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: KADAM,SHAHURAJ HANAMANTRAO, PAKNIKAR,SHASHIKUMAR.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que tienen al menos un grupo hidroxilo... > C07C39/08 (Dihidroxibencenos; Sus derivados alquilados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de compuestos que tienen grupos C =... > C07C45/36 (en compuestos que contienen ciclos aromáticos de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de compuestos que tienen grupos hidroxilo... > C07C37/56 (por sustitución de un grupo carboxilo o aldehído por un grupo hidroxilo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que tienen grupos — CHO > C07C47/542 (Benzaldehídos alquilados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que tienen al menos un grupo hidroxilo... > C07C39/30 (siendo el halógeno dos átomos de cloro)

PDF original: ES-2496093_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Proceso para la preparación de hidroquinonas

La presente invención hace referencia a un proceso para la preparación de un compuesto de hidroquinona de la fórmula (I)

(I)

en donde R2, R3, R5 y R6 tienen su significado según la reivindicación 1, con las etapas de formular un fenol sustituido y oxidando el 4-hidroxi-benzaldehído bajo condiciones ácidas a la correspondiente hidroquinona de la fórmula (I).

Las reacciones de oxidación pueden producir radicales libres, que comienzan reacciones en cadena que dañan las células. Los antioxidantes terminan estas reacciones en cadena eliminando intermedios radicales, e inhiben otras reacciones de oxidación oxidándose ellos mismos. Los organismos contienen una compleja red de metabolitos y enzimas antioxidantes que trabajan en conjunto para evitar el daño oxidativo de componentes celulares tales como el ADN, proteínas y lípidos. Debido a que el estrés oxidativo podrá ser una parte importante de muchas enfermedades en humanos, el uso de antioxidantes en farmacología se estudia de manera intensiva, en particular como tratamiento para el ictus y enfermedad neurodegenerativa. Los antioxidantes se utilizan ampliamente como ingredientes en suplementos dietéticos con la esperanza de mantener la salud y prevenir enfermedades tales como el cáncer y enfermedad cardíaca coronaria. Además de estos usos de los antioxidantes naturales en medicina, estos compuestos presentan diversos usos industriales, tales como conservantes en alimentación y cosméticos y en la prevención de la degradación del caucho y la gasolina. Un ejemplo específico es la 2-terc-butil-hidroquinona, que se utiliza como un antioxidante en alimentos.

Se ha reivindicado que el a-tocoferol es el más importante antioxidante lípido-soluble, y que protege la membrana celular de la oxidación reaccionando con radicales lípidos producidos en la reacción en cadena de peroxidación lipídica. La 2,3,5-trimetilhidroquinona (TMHQ) es un material clave para la fabricación de (di) a-tocoferol y su acetato y otros derivados a escala industrial. Aunque se describen numerosos procesos, el proceso del estado del arte que se ha seguido durante los pasados 25 años presenta aún diversas desventajas. En particular, la producción de lodos de MNO2 y MNSO4 (agua ácida) plantea un desafío ecológico.

En Sing et al., Indian J Chem 28B: 692-694 (1989), se describe la síntesis de aldehidos y fenoles aromáticos, tal como la reacción de timol con formiato de diclorometilo en presencia de AICI3 anhidro, seguida por la preparación de 3-metil-4-hidroxi-6-isopropilfenol a partir de 2-metil-4-hidroxi-5-isopropil-benzaldehído utilizando H2O2 alcalina. Los autores además revelan que los fenoles pueden someterse a reflujo con hexamina, AcOH y HCI además de la posterior conversión del aldehido en H2O2 alcalina a fenoles.

En Jeong et al., Bioorg & Med Chem Lett. 14: 2715-2717 (24), se describe la preparación de una serie de derivados de 3,5-diaril pirazolina. Entre otros, se utiliza 2,3,5-trimetil-4-hidroxi-benzaldehído como material de partida.

En Nikaido et al., JOC 49: 474-4741 (1984), se describe una oxidación catalizada con ácido de benzaldehídos a fenoles mediante peróxido de hidrógeno.

Por lo tanto, el problema técnico que forma la base de la presente invención es superar las desventajas del arte previo y proporcionar un proceso no complicado para la preparación de hidroquinonas, en especial un proceso tal que comience desde materiales no costosos y disponibles fácilmente y que alcancen elevados rendimientos.

La presente invención resuelve este problema proporcionando un proceso para la preparación de un compuesto de hidroquinona de la fórmula (I)

OH

(i)

en donde

R2, R3, R5, R6 es independientemente uno del otro H, A, Cyc, Hal, CN, -(CYY)n-OA, -(CYY)n-NYY, - 5 (CYY)n-A, -(CYY)n-NYY, -NH(CYY)n-OA o -NH(CYY)n-NYY;

Y es H, A o Hal;

A es alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-1 átomos de C, en el que 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, y/o en el que uno o dos grupos CH2 adyacentes pueden ser reemplazados independientemente el uno del otro, por un grupo -CH=CH- y/o -C=C-;

Cyc es cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de C, en el que 1-4 átomos de H pueden ser reemplazados

independientemente uno del otro, por A, Hal y/o OY;

Hal es F, Cl, Br o I; y

n es , 1,2, 3, 4, 5 o 6;

que comprende las etapas de:

(a) calentar a temperatura de reflujo un compuesto de fenol de la fórmula (II)

(II)

en donde R2, R3, R5 y R6 tienen el significado según se define anteriormente, con ,3 a ,4 equivalentes de hexametilentetramina en un ácido orgánico, seguido de la adición de un medio de hidrólisis y del 2 calentamiento de la mezcla resultante para producir un compuesto de 4-hidroxi-benzaldehído de la fórmula

(III)

OH

en donde R2, R3, R5 y R6 tienen el significado según se define anteriormente, y

(b) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (III) con un agente oxidante en un disolvente bajo condiciones ácidas para producir el compuesto de la fórmula (I).

Se ha demostrado sorprendentemente por partes de los inventores que la realización de una reacción de Duff y de Dakin, cada una bajo cambios considerables en las condiciones de reacción y procedimiento de trabajo, proporcionó la hidroquinona correspondiente de la fórmula (I) en excelentes rendimientos. Antes de registrar la presente solicitud, solo se ha conocido el uso de hexametilentetramina en la reacción de Duff para efectuar la formilación de fenoles 2,6-disustituidos (Smith JOC 37: 3972-3973 (1972)). También se ha conocido mediante la EP 65952 A1 que el 3,5-di-terc-butilsalicilaldehído puede ser preparado mediante calentamiento de 2,4-di-terc-butilfenol y de uno a tres equivalentes de hexametilentetramina en ácido acético glacial, añadiendo 2% (v/v) de ácido sulfúrico y calentando la mezcla nuevamente. Los métodos de formilación de los fenoles 2,6-disustituidos son complicados, proporcionan únicamente rendimientos medios y emplean reactivos costosos y ecológicamente críticos, tales como cantidades elevadas de hexametilentetramina. Además, solo existen informes sobre la oxidación de Dakin de los 4-hidroxi- benzaldehídos bajo condiciones alcalinas, que no son adecuadas para la síntesis de hidroquinonas. Al proporcionar el proceso inventivo, las hidroquinonas sustituidas pueden ser preparadas fácilmente mediante un proceso de dos etapas comenzando con la formilación de los fenoles sustituidos hacia 4-hidroxi-benzaldehído, utilizando ,3 a ,4 equivalente molar de hexametilentetramina, y la oxidación del aldehido hidroxi aromático a la correspondiente hidroquinona bajo condiciones ácidas; preferiblemente proporcionada por el ácido sulfúrico.

La presente invención puede encontrar su aplicación como un método comercial mente atractivo para la preparación de compuestos de la fórmula (I). En el significado de la presente invención, se define que los compuestos de la fórmula (I), y compuestos de cualquiera de las otras fórmulas (II) y (III) a continuación, incluyen derivados utilizables farmacéuticamente, solvatos, profármacos, tautómeros, enantiómeros, racematos y esteroisómeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones. Se debe entender que el término derivados farmacéuticamente utilizables significa, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención y también los denominados compuestos profármacos. Se debe entender que los solvatos de los compuestos son aducciones de moléculas de disolventes inertes en los compuestos que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcóxidos. Se debe... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Proceso para la preparación de un compuesto de hidroquinona de la fórmula (I)

(D

en donde

R2, R3, R5, R6 es independientemente uno del otro H, A, Cyc, Hal, CN, -(CYY)n-OA, -(CYY)n-NYY, - (CYY)n-A, -(CYY)n-NYY, -NH(CYY)n-OA o -NH(CYY)-NYY;

Yes H, A o Hal;

A es alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-1 átomos de C, en el que 1-7 átomos de H pueden ser 1 reemplazados por Hal, y/o en el que uno o dos grupos CH2 adyacentes pueden ser reemplazados

Independientemente el uno del otro, por un grupo -CH=CH- y/o -CSC-;

Cyc es cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de C, en el que 1-4 átomos de H pueden ser reemplazados Independientemente uno del otro, por A, Hal y/u OY;

Hal es F, Cl, Br o I; y

n es , 1,2, 3, 4, 5 6;

que comprende las etapas de:

(a) calentar a temperatura de reflujo un compuesto de fenol de la fórmula (II)

(II)

en donde R2, R3, R5 y R6 tienen el significado según se define anteriormente,

con ,3 a ,4 equivalentes de hexametilentetramina en un ácido orgánico,

seguido de la adición de un medio de hidrólisis y del calentamiento de la mezcla resultante para producir un compuesto de 4-hidroxi-benzaldehído de la fórmula (III)

OH

R2

R3

O

H

R5

R6

(Ni)

en donde R2, R3, R5 y R6 tienen el significado según se define anteriormente;

y

(b) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (III) con un agente oxidante en un disolvente bajo condiciones ácidas para producir el compuesto de la fórmula (I).

2. Proceso según la reivindicación 1 para la preparación del compuesto de la fórmula (I), en donde

R2 es H o metilo;

R3, R5 son H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o Hal;

R6 es H; y Hal es F, Cl o Br.

3. Proceso según la reivindicación 2 para la preparación de 2,3,5-trimetilbenceno-1,4-diol y/o 2,6-dietilbenceno-1,4- diol.

4. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde en la etapa (a) el ácido orgánico es ácido acético glacial y/o el medio de hidrólisis es agua o ácido sulfúrico.

5. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde en la etapa (a) el calentamiento se realiza a temperatura de reflujo de 11°C a 13°C y/o en la etapa (b) la reacción se realiza a una temperatura entre 15°C y 5°C.

6. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde en la etapa (b) el agente oxidante es peróxido de hidrógeno y/o el disolvente es un alcohol.

7. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde en la etapa (b) las condiciones ácidas se proporcionan mediante ácido sulfúrico en una relación molar con respecto al compuesto de la fórmula (III) de ,2.

8. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde previamente a la etapa (b) el compuesto de la fórmula (III) es purificado con del ,1% al 1% de hidróxldo de sodio en una relación molar del compuesto de la fórmula (III) con respecto al hidróxido de sodio de ,2 a 5.

9. Proceso según la reivindicación 8, en donde antes de la etapa (b) el compuesto de la fórmula (III) se purifica con del 1% al 2% de hidróxido de sodio, en una relación equimolar del compuesto de la fórmula (III) con respecto al hidróxido de sodio.

1. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde tras la etapa (b) el compuesto de la fórmula (I) se purifica con del 1% al 2% de ditionato de sodio.