Proceso para la fabricación de Nicorandil.

Un proceso para la preparación de Nicorandil, que comprende la O-nitración de N-

(2-hidroxietil) nicotinamida con una mezcla de ácido nítrico no fumante, ácido acético y anhídrido acético.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/074152.

Solicitante: Procos S.p.A.

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: Via Matteotti 249 28062 Cameri NO ITALIA.

Inventor/es: COLOMBO,Matteo, BAROZZA,ALESSANDRO, ROLETTO,JACOPO, PAISSONI,PAOLO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de ésteres de ácido nítrico o nitroso... > C07C201/02 (Preparación de ésteres de ácido nítrico)

PDF original: ES-2525918_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Proceso para la fabricación de nicorandil Resumen de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de Nicorandil (1), 2-(nicotinamida)etil nitrato a partir de N-(2-hidroxietil)nicotinamida (15), mediante la nitración con ácido nítrico en presencia de anhídrido acético.

Antecedentes de la invención

El Nicorandil es un vasodilatador usado para tratar la angina de pecho. Se conoce un número de métodos de síntesis.

La DE 2714713 revela la preparación del Nicorandil (1) a partir de clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (2) y la sal nítrica de 2-aminoetil nitrato (3)

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Una versión ligeramente modificada del esquema propuesto en el documento DE 2714713 se utiliza en varias referencias. US 4264 revela la preparación del Nicorandil a partir de hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo (2) y 2-aminoetil nitrato (4) en presencia de piridina

2 4 1

En el "Journal of Pharmaceutical Sciences (1999), 61 (5), 34-35", la reacción se efectúa a partir de cloruro de nicotinoilo (5), que se trata con 2-aminoetil nitrato (4), de nuevo en presencia de piridina

mientras IN17888 realiza la síntesis con el éster metílico del ácido nicotínico (6)

En "Rev Med Chir Soc Med Nat lasi. 21, 15 (1), 169-71" el método del documento DE 2714713 se presenta y se compara con un método que utiliza el éster etílico del ácido nicotínico como producto de partida (7)

La ES 534942 revela la preparación de Nicorandil por medio del tratamiento de la hidrazida del ácido 3-piridincarboxílico (8) con 2-aminoetil nitrato (4) en presencia de HgO

La ES 549223 revela un procedimiento para la síntesis de Nicorandil haciendo reaccionar el derivado de imidazolida del ácido nicotínico (9) con 2-aminoetil nitrato (4)

En todos estos métodos de síntesis, se utiliza el 2-aminoetil nitrato o una sal del mismo como producto de partida. La síntesis industrial de 2-aminoetil nitrato es muy arriesgada en términos de seguridad, ya que los ésteres de nitro de bajo peso molecular son conocidos por tener un alto riesgo inherente con su potencial explosivo, según lo confirmado por las severas restricciones que rigen el transporte de estas sustancias.

Otra ruta de síntesis, ampliamente descrita en la literatura, utiliza nitrato de plata para realizar una sustitución nucleófila en un compuesto de fórmula general (1), en donde Y es por lo general un átomo de halógeno

La ES 548692 aplica el método a partir del derivado del yodo (11)

mientras ES 543857 empieza a partir del derivado del cloro (12)

Los métodos de síntesis que utilizan sales de plata no son muy adecuados para su aplicación industrial debido a su alto costo y a los procedimientos particulares que se requieren para el tratamiento de las mezclas de reacción y las aguas residuales de proceso.

La JP 6115847 revela la posibilidad de realizar una sustitución nucleófila (formalmente con el ion nitrato) en un compuesto de fórmula general 1, donde Y = MeSÜ3 (13), en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como nitrato de tetrabutilamonio (14), usando dioxano a 9°C como disolvente.

Los compuestos de fórmula 1 son inestables a temperatura ambiente debido a la presencia del grupo saliente, produciendo

muy fácilmente subproductos de eliminación.

El método Nicorandil para sintetizar a partir de Intermedios de fórmula 12 o similares también es desventajoso, ya que implica intrínsecamente una etapa de síntesis más que las rutas tradicionales.

Numerosas referencias citan la posibilidad de nltraclón directa del oxígeno de N-(2-hidroxietil) nicotinamida (15)

La preparación de 15 se describe ampliamente, por ejemplo, en Chem. Ber 87, 1628-31 (1954), ES 536328, ES 542899, y es fácil de realizar.

Los agentes de nitración más comúnmente utilizados para llevar a cabo tales miraciones son el ácido nítrico fumante utilizado en ausencia de otros solventes (ES 531337, ES 542899, "Ylyao Gongye (1983), (11), 2-3", JP 22772, PL 162496), ácido nítrico fumante en presencia de un disolvente clorado (RO 114613), o una mezcla de nitración que consiste de ácido nítrico y ácido sulfúrico (ES 531337, ES 536328, RU 2147577 y RU 2341517), también en presencia de pequeñas cantidades de agua (<15%).

Un método que Identifica las condiciones de nitración con un mezcla de ácido sulfúrico / ácido nítrico en presencia de agua, lo que potencialmente no presenta ningún riesgo de detonación, se tratará más adelante en "Russian Journal of Applied Chemistry (29), 82 (1), 1776-1779". La repetición de los métodos de síntesis propuestos (ejemplos comparativos 1,2 y 3 a continuación) demuestra que si el proceso descrito en la literatura se lleva a cabo exactamente en conformidad con las condiciones indicadas, los datos de rendimiento y de calidad reportados (ejemplo comparativo 1) se reproducirán, pero en el caso de variaciones incluso pequeñas en la temperatura (ejemplo comparativo 2), que pueden ocurrir durante el avance del proceso debido al dimensionamiento inadecuado del sistema de regulación de temperatura o a un mal funcionamiento del

aparato, o variaciones en el tiempo de permanencia de la masa de reacción (ejemplo comparativo 3), pueden provocar fenómenos de degradación potencialmente peligrosos.

Un estudio más preciso de la estabilidad térmica de la masa de reacción final, se llevó a cabo utilizando el calorímetro SYSTAG RADEX, para un proceso de fabricación del Nicorandil con la mezcla de ácido sulfúrico / ácido nítrico hidratada como se indica en "Russian Journal of Applied Chemistry (29), 82 (1), 1776-1779 " y verificado en el ejemplo comparativo 1, indica un fenómeno de degradación potencialmente explosiva (Figura 1).

Aunque las condiciones de reacción propuestas (bajas temperaturas y una estricta regulación de la temperatura) permiten un buen resultado que se obtendrá en términos de rendimiento y calidad del producto aislado, los márgenes de tolerancia para un proceso peligroso, también son demasiado estrechos para un proceso que se describe como seguro.

En general, todos los métodos que utilizan ácido nítrico (fumante, en la mezcla de ácido sulfúrico / ácido nítrico o en presencia de otros disolventes) están sujetos a estas limitaciones. Una de las razones puede ser el uso en los métodos de un exceso estequiométrico significativo de ácido nítrico, que es útil para desplazar la reacción hacia la formación del derivado nitro, debido al efecto de masa (obtención de conversiones aceptables), pero muy perjudicial, ya que aumenta la posibilidad de reacciones de oxidaciones colaterales. Incluso la precaución de trabajar a temperaturas muy por debajo de la temperatura ambiente puede no ser suficiente para controlar el proceso; en el caso de mal funcionamiento del sistema de refrigeración, la temperatura de la masa podría aumentar, con el riesgo de desencadenar reacciones peligrosas

Una aplicación industrial segura de estos métodos requiere, por tanto plantas que estén dimensionadas apropiadamente en términos de funcionamiento de regulación de la temperatura, equipadas con sistemas de control respectivos o de enfriamiento rápido (aunque los sistemas de enfriamiento generalmente se basan en la dilución inmediata de la masa de reacción fuera de control, necesitaría volúmenes de gestión muy grandes, lo que requieren la adopción de pequeños lotes industriales y sería en la práctica, perjudicial para la productividad de los procesos).

Los procesos de síntesis del Nicorandil descritos en la literatura son por lo tanto desventajosos en términos de seguridad económica e industrial; en consecuencia, existe la necesidad de un proceso con características de eficiencia... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para la preparación de Nicorandil, que comprende la O-nitración de N-(2-hidroxietil) nicotinamida con una mezcla de ácido nítrico no fumante, ácido acético y anhídrido acético.

2. Un proceso como el reivindicado en la reivindicación 1, en donde la temperatura de reacción varía de 1 a 3°C.

3. Un proceso como el reivindicado en la reivindicación 2, en donde la reacción se lleva a cabo a 22°C, en el modo de semilotes, adicionando la N-(2- hidroxietil) nicotinamida sobre la mezcla de ácido nítrico, ácido acético y anhídrido acético.

4. Un proceso como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la mezcla de nitración se compone de una parte de ácido nítrico al 68%, 4-1 partes de ácido acético y 2-5 partes de anhídrido acético.

5. Un proceso como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 4, donde la relación molar del ácido nítrico con 15 N-(2-hidroxietil) nicotinamida es 2-2,4.