Proceso para la fabricación de entacapona.

Un proceso para la fabricación de E-N, N-dietil-2-ciano-3- (3,

4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida, que comprende:

a) la reacción de 3 , 4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehído con N, N-dietil-2-cianoacetamida en presencia de un catalizador en un alcohol C4 a C8 a presión reducida ya una temperatura de al menos 70º C;

b) opcionalmente enfriar la mezcla resultante de la etapa a);

c) opcionalmente sembrar la mezcla resultante de la etapa a) o de la etapa b) con N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi5-nitrofenil) acrilamida que comprende al menos 60% del isómero E en peso en los cristales de siembra;

d) enfriar la mezcla resultante de la etapa a) o la etapa b) o la etapa c) a una temperatura de 30º C o inferior;

e) sembrar la mezcla enfriada de la etapa d) con N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida que comprende al menos 10% del isómero Z en peso en los cristales de la siembra;

f) enfriar la mezcla de la etapa e) a una temperatura de 5º C o menos;

g) aislar el producto cristalizó a partir de la mezcla; y

h) la conversión de la mezcla obtenida de los isómeros E y Z de N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida en el isómero E de N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida.

Proceso para la fabricación de entacapona La presente invención se relaciona con un nuevo proceso para la fabricación de entacapona.

Antecedentes de la invención La entacapona (E-N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida) es un inhibidor de la catecol-O-metil transferasa (COMT) utilizada a menudo en combinación con levodopa y un inhibidor de dopa descarboxilasa (DDC) en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La entacapona se encuentra comercialmente disponible en una formulación independiente bajo las marcas Comtess® y Comtan®, y bajo la marca Stalevo® en una combinación fija (levodopa:carbidopa:entacapona: 50 mg:12, 5 mg:200 mg, 100 mg:25 mg:200 mg y 150 mg:37, 5 mg:200 mg) .

La Patente de los Estados Unidos No. 5.446, 194 divulga un método para la preparación de N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida por calentamiento a reflujo una solución que contiene 3, 4-dihidroxi-5nitrobenzaldehído, N, N-dietil-2-cianoacetamida y una cantidad catalítica de acetato de piperidina en etanol seco. El rendimiento de dicho método es del 73%. El producto es una mezcla cruda de los isómeros E y Z de N, N-dietil-2ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida que tiene un punto de fusión de 153º C - 156º C. La reacción de condensación usada en la Patente de los Estados Unidos No. 5.446.194 se conoce como una condensación de Knoevenagel.

La Patente de los Estados Unidos No. 5.135.950 divulga un proceso para la preparación de una forma polimórfica cristalográficamente esencialmente pura y estable A de la E-N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida que tiene un punto de fusión de 162º C - 163º C. Dicho proceso comprende la cristalización de la mezcla cruda anteriormente descrita de los isómeros E y Z de N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida a partir de un ácido carboxílico alifático inferior que contiene una cantidad catalítica de ácido clorhídrico o de ácido bromhídrico. El rendimiento de dicha forma polimórfica cristalográficamente pura A es del 70 - 80%.

WO 2005/070881 pretende divulgar un proceso para la fabricación de la forma polimórfica estable A de la E-N, Ndietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida sin aislar una mezcla isomérica cruda sólida de N, N-dietil-2ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida. En dicho método, la etapa de condensación de Knoevenagel se lleva a cabo en un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol, isobutanol, n-butanol, preferiblemente isopropanol, a temperatura de reflujo en presencia de una base orgánica adecuada tal como piperidina, N-metil-morfolina, piridina, piperazina etc., preferiblemente una base de piperidina. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se vierte en una mezcla de agua enfriada y acetato de etilo. El ajusta el pH de la solución entre 3, 5 y 4, 0 por medio de la adición de ácido. Se separa la capa de acetato de etilo, se lava con agua y se concentra para obtener la isómero

(E) de la forma polimórfica A. Un serio inconveniente del método divulgado en el documento WO 2005/070881 es que el rendimiento total del proceso es bajo, ya que el isómero (Z) (aproximadamente el 30%) formado durante la reacción no se recupera y se mantiene en la solución de reacción, lo que interfiere con la cristalización del isómero

E.

WO 2005/063696 pretende divulgar un método para producir la N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5nitrofenil) acrilamida por medio del calentamiento de 3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehído, de N, N-dietil-2cianoacetamida cruda, y dietil amina en tolueno, y por medio de la remoción del agua formada durante la reacción mediante destilación azeotrópica. Un inconveniente importante de este método es que se tiene utilizar una gran cantidad de disolvente.

Resumen de la invención Los solicitantes han descubierto un proceso para la fabricación de entacapona, que es industrialmente aplicable debido a su buena calidad y rendimiento, a que puede ser controlado, y al uso de cantidades deseablemente bajas de reactivos y / o de disolventes.

Un aspecto de la invención es un proceso para la fabricación de E-N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5nitrofenil) acrilamida (entacapona) , que comprende:

a) la reacción de 3 , 4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehído con N, N-dietil-2-cianoacetamida en presencia de un catalizador en un alcohol C4 a C8 a presión reducida ya una temperatura de al menos 70º C;

b) opcionalmente enfriar la mezcla resultante de la etapa a) ;

c) opcionalmente sembrar la mezcla resultante de la etapa a) o de la etapa b) con N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi5-nitrofenil) acrilamida que comprende al menos 60% del isómero E en peso en los cristales de siembra;

d) enfriar la mezcla resultante de la etapa a) o la etapa b) o la etapa c) a una temperatura de 30º C o inferior;

e) sembrar la mezcla enfriada de la etapa d) con N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida que comprende al menos 10% del isómero Z en peso en los cristales de la siembra;

f) enfriar la mezcla de la etapa e) a una temperatura de 5º C o menos;

g) aislar el producto cristalizó a partir de la mezcla; y h) la conversión de la mezcla obtenida de isómeros E y Z de N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida en el isómero E de N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida.

Aspectos y ventajas adicionales de la invención se expondrán en la parte de la descripción que viene a continuación, y en parte serán obvios a partir de la descripción, o pueden ser aprendidos por medio de la práctica de la invención. Los objetos y las ventajas de la invención serán entendidos y alcanzados por medio de los elementos y combinaciones particularmente indicados en las reivindicaciones adjuntas.

Se debe entender que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ejemplos y aclaratorias únicamente y no limitan la invención, tal como se reivindica.

Descripción detallada de la invención Los solicitantes han encontrado ahora que es posible fabricar entacapona con un buen rendimiento a través de un proceso, que es fácil de controlar, y no se requiere del uso de grandes cantidades de reactivos, incluyendo catalizadores y / o disolventes.

El proceso de la invención comprende las siguientes etapas:

a) hacer reaccionar 3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehído con N, N-dietil-2-cianoacetamida en presencia de un catalizador en un alcohol C4 a C8 a presión reducida y a una temperatura de al menos 70º C;

b) opcionalmente enfriar la mezcla resultante de la etapa a) ;

c) opcionalmente sembrar la mezcla resultante de la etapa a) o la etapa b) con N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5nitrofenil) acrilamida que contiene al menos 60% del isómero E en peso en los cristales de la siembra;

d) enfriar la mezcla resultante de la etapa a) o la etapa b) o la etapa c) a una temperatura de 30º C o inferior;

e) sembrar la mezcla enfriada de la etapa d) con N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida que contiene al menos 10% del isómero Z en peso en los cristales de la siembra;

f) enfriar la mezcla de la etapa e) a una temperatura de 5º C o inferior;

g) aislar el producto cristalizado de la mezcla, y h) la conversión de la mezcla obtenida de isómeros E y Z de N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida en el isómero E de N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida.

Realizaciones representativas La reacción entre 3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehído y N, N-dietil-2-cianoacetamida se lleva a cabo en un alcohol C4 a C8 de cadena recta o ramificada, tal como n-butanol o alcohol isoamílico. Realizada bajo presión reducida (es decir, inferior a la presión atmosférica) , la reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, a una presión de 80 kPa o inferior, o a una presión de 10 a 80 kPa. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de al menos 70º C. Por ejemplo, la temperatura de la reacción puede ser de 70 a 115º C, de 75 a 105º C, o de 80 a 85º C.

La reacción entre 3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehído y N, N-dietil-2-cianoacetamida se lleva a cabo en presencia de un catalizador, tal como aminas orgánicas y / o sus sales. Los ejemplos de catalizadores incluyen uno o más entre clorhidrato de... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la fabricación de E-N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida, que comprende:

a) la reacción de 3 , 4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehído con N, N-dietil-2-cianoacetamida en presencia de un catalizador en un alcohol C4 a C8 a presión reducida ya una temperatura de al menos 70º C; b) opcionalmente enfriar la mezcla resultante de la etapa a) ; c) opcionalmente sembrar la mezcla resultante de la etapa a) o de la etapa b) con N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi5-nitrofenil) acrilamida que comprende al menos 60% del isómero E en peso en los cristales de siembra; d) enfriar la mezcla resultante de la etapa a) o la etapa b) o la etapa c) a una temperatura de 30º C o inferior; e) sembrar la mezcla enfriada de la etapa d) con N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida que comprende al menos 10% del isómero Z en peso en los cristales de la siembra; f) enfriar la mezcla de la etapa e) a una temperatura de 5º C o menos; g) aislar el producto cristalizó a partir de la mezcla; y h) la conversión de la mezcla obtenida de los isómeros E y Z de N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida en el isómero E de N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el alcohol C4 a C8 es n-butanol.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde la presión reducida es una presión de 80 kPa o inferior.

4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la temperatura de reacción es de 70 a 105º C.

5. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el catalizador contiene clorhidrato de metilamina y piperidina.

6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la separación del agua de la mezcla de reacción durante la reacción.

7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la reacción se lleva a cabo en un período de tiempo de 45 minutos a 6 horas.

8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la mezcla de la etapa a) se enfría en una etapa b) a una temperatura de 70 a 75º C.

9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la mezcla de la etapa a) o de la etapa b) se siembra en una etapa c) con cristales de siembra que contienen de 65 a 100% en peso del isómero E.

10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la mezcla de la etapa a) o de la etapa b) o de la etapa c) se enfría en la etapa d) a una temperatura de 25 a 30º C.

11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la mezcla se enfría en la etapa f) a una temperatura de -5 a 5º C.

12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la mezcla se siembra en la etapa e) con cristales de siembra que contienen de 20 a 100% en peso del isómero Z.

13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la mezcla se convierte en la etapa h) en un polimorfo A cristalográficamente esencialmente puro del isómero E.

14. Un proceso para la fabricación de E-N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida, que comprende:

a) hacer reaccionar 3, 4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehído con N, N-dietil-2-cianoacetamida en presencia de al menos una amina orgánica y / o su sal en n-butanol a una temperatura de 80 a 85º C; b) opcionalmente neutralizar la amina orgánica y / o enfriar la mezcla resultante a una temperatura de 70 a 75º C; c) opcionalmente sembrar la mezcla resultante de la etapa b) con N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida que contiene de 60 a 100% del isómero E en peso en los cristales de la siembra; d) enfriar la mezcla resultante de la etapa c) a una temperatura de 25 a 30º C; e) sembrar la mezcla enfriada de la etapa d) con N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida que contiene de 10% a 100% del isómero Z en peso en los cristales de la siembra; f) enfriar la mezcla de la etapa e) a una temperatura de -5 a 5º C; g) aislar el producto cristalizado a partir de la mezcla; y h) convertir la mezcla obtenida de los isómeros E y Z de N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida en

el isómero E de N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil) acrilamida.

15. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que contiene E-N, N-dietil-2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5nitrofenil) acrilamida y un portador farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho proceso el proceso de fabricación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.