PROCESO DE OBTENCIÓN DE DERIVADOS DE PIRIDINA-CARBOXAMIDA COMO COMPUESTOS INTERMEDIOS PARA LA SÍNTESIS DE ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE NK1.

Un proceso para obtener un compuesto carboxamida-piridina de la fórmula:

dicho método consiste en: (a) la reacción de una sal de piridinio de la fórmula: con un compuesto acrilato de α-ciano-ß-fenilo de la fórmula: para producir un compuesto piridinio bipolar de la fórmula: (b) la reacción del compuesto piridinio bipolar de la fórmula VII con un reactivo elegido entre el grupo formado por POCl3, PBr3 y (F3CSO2)2O para formar un compuesto cianopiridina de la fórmula: (c) la reacción del compuesto cianopiridina de la fórmula VIII con un compuesto amina de la fórmula HNR 2 R 3 se obtiene un compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula: (d) la hidrogenación del compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula IX en presencia de un catalizador de hidrogenación para formar un compuesto piridina trisustituida de la fórmula: y (e) la hidrólisis del compuesto piridina trisustituida para formar el compuesto carboxamida de la fórmula I, en la que: cada R 1 es con independencia alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, ciano o (alquil C1-7)-amino; a es un número entero de 0 a 2; R 2 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo, alquilo C1-7, hidroxilalquilo C1-7, -S(O)2-alquilo C1-7, -S(O)2-Ar 1 , N­ (hetero-ciclil)alquilo C1-7 opcionalmente sustituido, -C(=O)R 3 , en el que Ar 1 es fenilo; R 3 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo C1-7; o R 2 y R 3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; o R 2 y R 3 juntos forman un =C(R 5 )-R 6 -NR 7 R 8 ; en el que R 5 es alquilo C1-7 o hidrógeno; R 6 es alquileno C1-12 o un enlace y cada uno de R 7 y R 8 es con independencia hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo C1-7; R 9 es alquilo C1-7; X 1 es haluro o trifluormetanosulfonato; y X es haluro

La presente invención proporciona un proceso para la obtención de un compuesto carboxamida-piridina de la fórmula:

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en la que: cada R1 es con independencia alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano o alquilamino; a es un número entero de 0 a 2; R2 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo, alquilo inferior, hidroxilalquilo, -S(O)2-alquilo inferior, -S(O)2-Ar1, N(hetero-ciclil)alquilo opcionalmente sustituido, -C(=O)R3, en el que Ar1 es arilo; R3 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo inferior;

o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; o R2 y R3 juntos forman un =C(R5)-R6-NR7R8; en el que R5 es alquilo inferior o hidrógeno; R6 es alquileno o un enlace y cada uno de R7 y R8 es con independencia hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo inferior. Los compuestos carboxamida-piridina de la fórmula I son útiles compuestos intermedios para la obtención de antagonistas de receptor de neuroquinina-1, abarcados en la fórmula II.

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La sustancia P, el neuropéptido taquiquinina, es un undecapéptido de origen natural que estimula la acción contráctil del tejido muscular liso extravascular después de unirse al receptor neuroquinina (NK-1). Los receptores NK-1 inhiben el sistema nervioso central (SNC) y los tejidos periféricos de los seres humanos. Las interacciones de la sustancia P y NK-1 están a menudo asociadas con estados patológicos inflamatorios, por ejemplo la migraña, la artritis reumatoide, el asma y la enfermedad del intestino inflamatorio. Además, la modulación de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del SNC y la mediación del reflejo emético se atribuyen al contacto de la sustancia P con la NK-1.

Los antagonistas de la NK-1 inhiben la interacción de sustancia P y el sitio receptor NK-1. Estos antagonistas se han utilizado anteriormente para el tratamiento del dolor, de la jaqueca, la migraña, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, la atenuación de la abstinencia de la morfina, los cambios cardiovasculares, el edema, la enfermedad inflamatoria crónica, el asma/hiperactividad bronquial, la rinitis alérgica, las enfermedades inflamatorias del intestino, las lesiones oculares y la enfermedad inflamatoria ocular. Se cree además que estos compuestos son útiles para el tratamiento de varios trastornos psicológicos, incluidos los trastornos del SNC, así como para el tratamiento de la náusea, la inducción del vómito y la reducción de la émesis inducida por el cisplatino. Véase Stout, S.C. y col., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 877, 2001.

Los procesos convencionales de síntesis de la estructura de anillo piridina de los antagonistas de NK-1 de la fórmula II requieren la funcionalización de la piridina 2,5-disustituida. Uno de los métodos actuales de obtención de la N-[6(4-morfolinil)-3-piridinil]pivalamida a partir de la 2-cloro-5-nitropiridina implica el desplazamiento del grupo cloro con morfolina, la reducción del grupo nitro y la acilación de la amina resultante con un grupo pivaloílo, por ejemplo el cloruro de pivaloílo o el anhídrido pivaloílo.

La litiación regioselectiva de la N-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]pivalamida y posterior reacción con una fuente de yoduro (por ejemplo el yodo) permite obtener un compuesto 4-yodopiridina, que se emplea en la condensación de Suzuki con un ácido arilborónico. Después se hidroliza el producto condensado para eliminar el grupo pivaloílo. Por Nmetilación y acilación del compuesto aminopiridina resultante se obtiene un compuesto piridina 2,4,5-trisustituida, tal como se describe en EP 1,103,545 (Ballard, T.M. y col.,). El coste de este proceso es relativamente elevado, debido a la necesidad de la litiación. Además, este proceso requiere la obtención de la nitropiridina, que conlleva riesgos en cuanto a seguridad.

Otro proceso para la obtención de agonistas de receptor NK-1 basados en el anillo de piridina recurre a una reacción de reordenamiento de Hoffman de un compuesto nicotinamida. En este proceso se emplea la oxidación microbiana del ácido nicotínico para obtener el ácido 6-hidroxinicotínico que después se convierte en el ácido 6-cloronicotínico. Después se convierte el grupo ácido carboxílico en un grupo tert-butilamida convirtiendo el ácido carboxílico en un cloruro de ácido y haciendo reaccionar el cloruro de ácido con tert-butilamina. Después se hace reaccionar el compuesto piridina resultante con el cloruro de o-tolilmagnesio y se oxida el producto resultante para obtener el compuesto piridina sustituida por o-tolilo en posición 4. El rendimiento general de este proceso suele ser bajo y requiere trabajar con un exceso de cloruro de o-tolilmagnesio. Además es necesario realizar una reacción de oxidación para regenerar el sistema de anillo piridina. La eliminación del grupo tert-butilo y el posterior reordenamiento de Hoffman del grupo amida da lugar a la formación de un isocianato, que después se bloquea con metanol para producir un carbamato. El coste total de la producción de este proceso es elevado debido al uso de materiales de partida caros. Y además, la eficacia global de producción de este proceso es baja, debido a la variabilidad del éxito de la reacción de Grignard.

Los métodos adicionales conocidos para obtener los compuestos piridina incluyen las síntesis de Hantzsch, Kröhnke y Guareschi-Thorpe. La obtención de los compuestos piridina por la síntesis de Guareschi-Thorpe recurre a la cianoacetamida y un acetato de arilo (p.ej., benzoilacetato de etilo) como materiales de partida, y se ha descrito en US 4,182,887. Este proceso tiene un rendimiento bajo (42%) de 2,6-dihidroxi-3-ciano-4-fenilpiridina con acetato de benzoílo y el rendimiento es todavía más bajo si el grupo arilo está sustituido en posición orto.

Los trans-4-aril-3-ciano-6-ox-5-piridino-1,4,5,6-tetrahidropiridin-2-olatos pueden obtenerse por reacción de una sal de piridinio, un aldehído aromático y cianoacetato de etilo en presencia de una base, tal como han descrito Shestopalov, A.M. y col., Synthesis 402, (1991); Shestopalov, A.M. y col., Khim. Geterotsikl. Soedin. 363, (1990); y Litvinov, V.P., Shestopalov, A.M., Zh. Org. Khim. 33, 975, 1997.

Otro material de partida apropiado para la obtención del derivado piridina antagonista de la NK-1 de la fórmula II es una amida de la fórmula:

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Este compuesto acetamida puede obtenerse en un buen rendimiento por reacción de la 2-cloroacetamida con piridina, descrita por Katritzky, A.F. y col., J.C.S. Perkins I 1180-1185, (1981).

El desplazamiento regioselectivo del cloruro de la 2,6-dicloro-3-cianopiridina con una amina y la conversión del nicotinonitrilo en una nicotinamida ya son conocidos de los expertos. En general, las aminas primarias sin impedimento estérico atacan en la posición 2, mientras que las aminas primarias y secundarias impedidas estéricamente atacan en la posición 6, tal como se describe en las patentes US 4,061,642 y US 3,853,895. La hidrólisis de un nicotinonitrilo para formar un compuesto nicotinamida puede realizarse empleando un gran número de reactivos, incluidos el ácido sulfúrico, hidróxido sódico acuoso, peróxido de hidrógeno básico o trimetilsilanolato potásico, tal como han descrito Miyamoto, T. y col., Het. Chem. 24, 1333, 1987; Salem, M., y col., Heterocycles (2000) 53, 1129; Humphries, M., Ramsden, C., Sythesis 985, (1999); Merchant, K., Tet. Lett. 41, 3747, 2000.

Se dispone de método para la obtención de derivados de piridina, pero sigue habiendo demanda de procesos para la obtención de compuestos de piridina que utilicen materiales de partida... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para obtener un compuesto carboxamida-piridina de la fórmula:

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dicho método consiste en:

(a) la reacción de una sal de piridinio de la fórmula:

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con un compuesto acrilato de α-ciano-β-fenilo de la fórmula:

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para producir un compuesto piridinio bipolar de la fórmula:

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(b) la reacción del compuesto piridinio bipolar de la fórmula VII con un reactivo elegido entre el grupo formado por POCl3, PBr3 y (F3CSO2)2O para formar un compuesto cianopiridina de la fórmula:

(c) la reacción del compuesto cianopiridina de la fórmula VIII con un compuesto amina de la fórmula HNR2R3 se obtiene un compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula:

(d) la hidrogenación del compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula IX en presencia de un catalizador de hidrogenación para formar un compuesto piridina trisustituida de la fórmula:

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5 y (e) la hidrólisis del compuesto piridina trisustituida para formar el compuesto carboxamida de la fórmula I,

en la que:

cada R1 es con independencia alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, ciano o (alquil C1-7)-amino; a es un número entero de 0 a 2; R2 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo, alquilo C1-7, hidroxilalquilo C1-7, -S(O)2-alquilo C1-7, -S(O)2-Ar1, N(hetero-ciclil)alquilo C1-7 opcionalmente sustituido, -C(=O)R3, en el que Ar1 es fenilo; R3 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo C1-7;

o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

o R2 y R3 juntos forman un =C(R5)-R6-NR7R8;

15 en el que R5 es alquilo C1-7 o hidrógeno; R6 es alquileno C1-12 o un enlace y cada uno de R7 y R8 es con independencia hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo C1-7; R9 es alquilo C1-7; X1 es haluro o trifluormetanosulfonato; y X es haluro.

2. El proceso según la reivindicación 1, en el que el compuesto acrilato de α-ciano-β-fenilo de la fórmula IV se obtiene por reacción de un compuesto benzaldehído de la fórmula:

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con un compuesto α-cianoéster de la fórmula:

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en presencia de una base, en la que R1, a y R9 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

3. El proceso de la reivindicación 2, en el que el compuesto acrilato de α-ciano-β-fenilo de la fórmula IV se obtiene 30 “in situ”.

4. El proceso según la reivindicación 2, en el que la base es la morfolina.

5. El proceso según la reivindicación 2, en el que dicho paso de obtención del compuesto α-cianoéster consiste en realizar la reacción en un disolvente alcohólico.

6. El proceso según la reivindicación 5, en el que el disolvente alcohólico es el isopropanol, metanol o una mezcla de ambos.

7. El proceso según la reivindicación 2, en el que la temperatura de reacción de dicho paso de obtención del compuesto α-cianoéster se sitúa entre 20ºC y 33ºC.

8. El proceso según la reivindicación 1, en el que las condiciones de reacción de dicho paso de obtención del compuesto piridinio bipolar consisten en un disolvente de reacción y la presencia de una base orgánica.

9. El proceso según la reivindicación 8, en el que el disolvente de reacción es un éter, una cetona, tolueno, un alcohol o una mezcla de ellos.

10. El proceso según la reivindicación 9, en el que el alcohol es el metanol.

11. El proceso según la reivindicación 8, en el que la base orgánica es la trietilamina.

12. El proceso según la reivindicación 1, en el que X1 es cloruro.

13. El proceso según la reivindicación 12, en el que el reactivo para obtener el compuesto ciano-piridina es el oxicloruro de fósforo.

14. El proceso según la reivindicación 1, en el que el compuesto amina se elige entre el grupo formado por la morfolina, 1-metilpiperazina y tiomorfolina.

15. El proceso según la reivindicación 14, en el que el compuesto amina es la morfolina.

16. El proceso según la reivindicación 1, en el que el catalizador de hidrogenación es el Pd(OH)2.

17. El proceso según la reivindicación 1, en el que dicho paso de hidrólisis consiste en poner en contacto el compuesto piridina trisustituida con un ácido.

18. El proceso según la reivindicación 17, en el que el ácido se elige entre el grupo formado por el H2SO4, HCl y ácido acético.

19. El proceso según la reivindicación 18, en el que el ácido es el H2SO4.

20. El proceso según la reivindicación 1, en el que cada R1 es con independencia alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, ciano o (alquil C1-7)-amino.

21. El proceso según la reivindicación 20, en el que R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido.

22. El proceso según la reivindicación 21, en el que R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un morfolin-4-ilo, 4-metil-piperazina-1-ilo o 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo.

23. El proceso según la reivindicación 1, en el que el compuesto carboxamida-piridina es:

4-(2-metilfenil)-6- (4-morfolinil)-3-piridinacarboxamida; 4-(4-fluor-2-metilfenil)-6-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)piridina-3-carboxamida; o 4-(2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazinil)-3-piridinacaboxamida.

24. Un proceso de obtención de un compuesto aminopiridina de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

dicho proceso consiste en:

(a) la reacción de una sal de piridinio de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

con un compuesto acrilato de α-ciano-β-fenilo de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

para producir un compuesto piridinio bipolar de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

(b) la reacción del compuesto piridinio bipolar con un reactivo elegido entre el grupo formado por POCl3, PBr3 y 10 (F3CSO2)2O para formar un compuesto cianopiridina de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

(c) la reacción del compuesto cianopiridina de la fórmula VIII con un compuesto amina de la fórmula HNR2R3 para obtener un compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula:

(d) la hidrogenación del compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula IX en presencia de un catalizador de hidrogenación para formar un compuesto piridina trisustituida de la fórmula:

(e) la hidrólisis del compuesto piridina trisustituida para formar el compuesto carboxamida-piridina de la fórmula:

(f)

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(i)

(a) la puesta en contacto del compuesto carboxamida-piridina de la fórmula I con un agente oxidante en presencia de un alcohol de la fórmula R13-OH para formar el compuesto carbamato de piridina de la fórmula:

(b) la reducción del compuesto carbamato de piridina de la fórmula XII con un agente reductor para obtener el compuesto diaminopiridina de la fórmula:

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(c) la reacción del compuesto diaminopiridina de la fórmula XIII con un compuesto carbonilo de la fórmula:

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para generar el compuesto aminopiridina de la fórmula II, en la que Xa es -N(CH3)C(=O)-; y (d) opcionalmente la reacción del compuesto aminopiridina de la fórmula II, en la que Xa es -N(CH3)C(=O)-, con un segundo agente reductor para obtener el compuesto aminopiridina de la fórmula II (en la que Xa es -N(CH3)-CH2-), o

(ii)

(a) la puesta en contacto del compuesto carboxamida-piridina de la fórmula I con un agente reductor para 10 formar un compuesto piridina sustituida por alquilamino de la fórmula:

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(b) la reacción compuesto piridina sustituida por alquilamino de la fórmula XV con un compuesto aralquilo de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

para generar el compuesto aminopiridina de la fórmula II, en la que Xa es -CH2N(H)-; o

(iii) la reacción del compuesto carboxamida-piridina de la fórmula I con un compuesto aralquilo de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en presencia de una base para generar el compuesto aminopiridina de la fórmula II, en la que Xa es -C(=O)N(H)-;

en las que: cada R1 es con independencia alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, ciano o (alquil C1-7)-amino; a es un número entero de 0 a 2; R2 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo, alquilo C1-7, hidroxilalquilo C1-7, -S(O)2-alquilo C1-7, -S(O)2-Ar1, N(hetero-ciclil)alquilo C1-7 opcionalmente sustituido, -C(=O)R3, en el que Ar1 es fenilo; R3 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo C1-7;

o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

o R2 y R3 juntos forman un =C(R5)-R6-NR7R8; en el que

15 R5 es alquilo C1-7 o hidrógeno; R6 es alquileno C1-12 o un enlace y cada uno de R7 y R8 es con independencia hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo C1-7;

R9 es alquilo C1-7; cada uno de R10a y R10b es con independencia hidrógeno o alquilo C1-7, o R10a y R10b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-6; cada R11 es con independencia haluro, trifluormetilo, alcoxi C1-7 o ciano, o dos restos R11 juntos forman un -CRw=CRx-CRy=CRz-, en el que cada uno de Rw, Rx, Ry y Rz se elige con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7 o alcoxi C1-7, con la condición de que por lo menos dos de Rw, Rx, Ry, y Rz sean hidrógeno; R13 es alquilo C1-7; n es un número entero de 0 a 5; Y es un alcóxido C1-7 o un grupo activador de acilo; Xa es -C(=O)N(R14)-, -R16-N(R14)-, -N(R14)C(=O)- o -N(R14)-R16-, en los que R14 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo C1-7; y R16 es alquileno C1-12; X1 es haluro o trifluormetanosulfonato; y X es haluro.

25. El proceso según la reivindicación 24, en el que el compuesto aminopiridina de la fórmula II es:

N-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-N-metil-6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-nicotinamida; N-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida; N-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida; N-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-N-metil-6-(1-oxo-1λ6-4-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida; N-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-6-(1,1-dioxo-1λ6-6-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida; N-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolil-nicotinamida; N-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il)]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida; 2-(3,5- bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(4-metil-piperazin- 1- il)- 4- o- tolil-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida;

45 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida; 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida; 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida; 2-(3,5 -bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida; 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida; 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida; 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-dimetilamino-piridin-3-il]-isobutiramida; 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida; o 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.

26. Un proceso de obtención de un compuesto cianopiridina sustituida por amino de la fórmula: dicho método consiste en:

**(Ver fórmula)**

(a) la reacción de una sal de piridinio de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

con un compuesto acrilato de α-ciano-β-fenilo de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

para producir un compuesto piridinio bipolar de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

(b) la reacción del compuesto piridinio bipolar con un reactivo elegido entre el grupo formado por POCl3, PBr3 y 10 (F3CSO2)2O para formar un compuesto cianopiridina de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

(c) la reacción del compuesto cianopiridina de la fórmula VIII con un compuesto amina de la fórmula HNR2R3 para obtener un compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

y (d) la hidrogenación del compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula IX en presencia de un catalizador de hidrogenación para formar un compuesto cianopiridina sustituida por amino,

en las que cada R1 es con independencia alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, ciano o (alquil C1-7)-amino; a es un número entero de 0 a 2; R2 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo, alquilo C1-7, hidroxilalquilo C1-7, -S(O)2-alquilo C1-7, -S(O)2-Ar1, N(hetero-ciclil)alquilo C1-7 opcionalmente sustituido, -C(=O)R3, en el que Ar1 es fenilo; R3 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo C1-7; o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

o R2 y R3 juntos forman un =C(R5)-R6-NR7R8; en el que R5 es alquilo C1-7 o hidrógeno; R6 es alquileno C1-12 o un enlace y cada uno de R7 y R8 es con independencia hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo C1-7;

R9 es alquilo C1-7; 20 X es haluro; y X1 es haluro o trifluormetanosulfonato.

27. El proceso según la reivindicación 26, en el que el compuesto acrilato de α-ciano-β-fenilo de la fórmula IV se obtiene por reacción de un compuesto benzaldehído de la fórmula:

con un compuesto α-cianoéster de la fórmula:

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en presencia de una base, en las que R1, a y R9 tienen los significados definidos en la reivindicación 26.

28. El proceso según la reivindicación 26, en el que el compuesto acrilato de α-ciano-β-fenilo de la fórmula IV se 30 obtiene “in situ”.

29. El proceso según la reivindicación 26, en el que la base es la morfolina.

30. El proceso según la reivindicación 26, en el que dicho paso de obtención del compuesto α-cianoéster consiste en realizar la reacción en un disolvente alcohólico.

31. El proceso según la reivindicación 30, en el que el disolvente alcohólico es el isopropanol, metanol, o una mez35 cla de ambos.

32. El proceso según la reivindicación 26, en el que el compuesto cianopiridina sustituida por amino es:

5-ciano-4-(2-metilfenil)-2-(4-morfolinil)piridina; o 5-ciano-4-(2-metilfenil)-2-(4-metilpiperazinil)piridina.