Proceso mejorado para la preparación de Ambrisentán e intermedios novedosos de este.

Un proceso para preparar Ambrisentán de fórmula (I),

comprendiendo el proceso:

a) resolver un ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula

(VIII) racémico,

Formula VIII

con una amina quiral de fórmula (IX),

Formula IX

b) donde la amina tiene bien la configuración (S) o bien la (R), X1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), y X2 se selecciona entre halógeno, grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), para obtener una sal diastereomérica del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (II); y

hacer reaccionar la sal diastereomérica del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (II) con 4, 6-dimetil-215 (metilsulfonil) pirimidina de fórmula (VII),

Formula (VII)

para obtener el Ambrisentán de fórmula (I) .

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IN2010/000464.

Solicitante: CADILA HEALTHCARE LIMITED.

Inventor/es: PANDEY,BIPIN, SATA,KAUSHIK BABUBHAI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/34 (Un átomo de oxígeno)

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Fragmento de la descripción:

Proceso mejorado para la preparación de Ambrisentán e intermedios novedosos de este

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un proceso mejorado para la preparación de Ambrisentán. La presente invención 5 también proporciona un intermedio novedoso para la preparación de Ambrisentán y un proceso para la preparación del intermedio.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Ambrisentán, un potente antagonista selectivo de receptor endotelínico, se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y la fibrosis pulmonar idiopática. Bloquea el receptor endotelínico en las células 10 musculares lisas vasculares y miocitos cardiacos, y previene la vasoconstricción y proliferación del músculo liso.

Ambrisentán se comercializa con los nombres comerciales Letairis (TM) o Volibris (R) . Al Ambrisentán se le conoce químicamente como ácido (S) -2- ( (4, 6-dimetilpirimidin-2-il) oxi) -3-metoxi-3, 3-difenilpropanoico y tiene la fórmula estructural que se muestra en la fórmula (I) .

El documento US 5703017 presenta ampliamente varias moléculas generalmente, las cuales son derivados del ácido 3- (Het) arilcarboxílico. Los compuestos presentados también incluyen Ambrisentán. En la memoria descriptiva, se presentan los esquemas sintéticos para la preparación de moléculas y para sus intermedios. Los métodos generales de preparación implican el acoplamiento del epóxido de fórmula III (por ejemplo, con R=COOR) con alcoholes o tioles de fórmula IV de acuerdo con el siguiente esquema:

Esquema 1

El documento US 7109205 presenta y reclama Ambrisentán. La patente también presenta el proceso para la preparación de Ambrisentán según un esquema similar al de la patente anterior. Esta memoria descriptiva también presenta la preparación de Ambrisentán de acuerdo con el proceso anterior.

Esta patente también describe la preparación a escala de laboratorio del ácido (S) -2-hidroxi-3-metoxi-3, 3

difenilpropanoico (compuesto V) resolviendo el racemato correspondiente utilizando el éster metílico de la L-prolina y (S) -1- (4-nitrofenil) etilamina. Mediante esta resolución, se consiguieron un rendimiento de un 35%, basándose en el racemato, y una pureza óptica de un 99.8%.

El documento US 6559338 describe un proceso de resolución del ácido 2-hidroxipropanoico utilizando una base ópticamente activa, (S) -1- (4-clorofenil) etilamina, y a continuación se separa una de las sales diastereoméricas formadas. Sin embargo, la base ópticamente activa utilizada aquí es muy cara y no sería deseable para la producción a gran escala. Además, el objetivo de esta resolución no se ha definido claramente.

Sin embargo, el documento US 6559338 también afirma que se ha descubierto que cuando se amplía la escala de este paso de reacción descrito (desde varios kg hasta 100 kg) , se hacen necesarias etapas adicionales del proceso con el fin de asegurar una pureza óptica elevada. La sal diastereomérica del ácido (S) -2-hidroxipropanoico y de la (S) -1- (4-nitrofenil) etilamina cristaliza con dificultad y por lo tanto no puede separarse por filtración fácilmente, de modo que parte de las aguas madre permanecen en los cristales junto con el enantiómero que se va a separar.Únicamente cuando los cristales se agitan adicionalmente en el tanque junto con disolvente fresco, y cuando los cristales que se han separado por filtración se vuelven a lavar abundantemente, se obtiene la pureza óptica requerida.

Por lo tanto, la presente invención proporciona un proceso para la resolución del ácido 2-hidroxi-3-metoxi-3, 3difenilpropanoico (VIII) racémico que no presenta las desventajas mencionadas anteriormente pero que se puede llevar a cabo fácilmente a una escala industrial.

Además, los inventores de la presente invención han descubierto sorprendentemente la resolución mejorada del racemato del compuesto (VIII) haciendo reaccionar el ácido racémico con una amina ópticamente activa adecuada y separando posteriormente la sal diastereomérica con una pureza quiral elevada. Además, la misma sal diastereomérica se pueden utilizar adicionalmente para la preparación de Ambrisentán.

Por lo tanto, la presente invención presenta un proceso mejorado para preparar Ambrisentán. La presente invención presenta un proceso mejorado para preparar Ambrisentán donde la base de tipo amina quiral utilizada como agente de resolución, proporciona un intermedio novedoso que se utiliza en la preparación de Ambrisentán de elevada pureza enantiomérica.

El documento WO2010017918 presenta la forma amoría de Ambrisentán y el proceso para la preparación de este.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La FIG. 1 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD, por sus siglas en inglés) de Ambrisentán cristalino.

La FIG. 2 es una calorimetría diferencial de barrido de Ambrisentán cristalino.

La FIG. 3 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) del (S) -2-hidroxi-3-metoxi-3, 3-difenilpropionato de (S) -3-metoxifeniletilamonio de acuerdo con la presente invención.

La FIG. 4 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) del (S) -2-hidroxi-3-metoxi-3, 3-difenilpropionato de (R) -2, 4-diclorofeniletilamonio de acuerdo con la presente invención.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

En un aspecto general se proporciona un proceso novedoso para la preparación de Ambrisentán. El proceso incluye:

a) resolver un ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (VIII) racémico,

Formula VIII

con una base de tipo amina quiral ópticamente activa de fórmula (IX)

Formula IX

donde la amina que es el agente de resolución tiene bien la configuración (S) o bien la (R) , X1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) , y X2 se selecciona entre halógeno, grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) , para obtener una sal diastereomérica del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (II) ; y

Formula II

b) hacer reaccionar la sal diastereomérica de los ácidos 2-hidroxipropanoicos de fórmula (II) con 4, 6-dimetil-2 (metilsulfonil) pirimidina (VII) ,

Formula VII

para obtener Ambrisentán.

Las realizaciones del proceso pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, la resolución del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (VIII) racémico se puede llevar a cabo en presencia de uno o más disolventes adecuados. La reacción de la sal diastereomérica del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (II) con 4, 6dimetil-2- (metilsulfonil) pirimidina de fórmula (VII) se puede llevar a cabo en presencia de una o más bases adecuadas en uno o más disolventes adecuados. La sal diastereomérica del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (II) se puede recristalizar en disolventes antes de la condensación con 4, 6-dimetil-2- (metilsulfonil) pirimidina de 15 fórmula (VII) .

En otro aspecto general, se proporciona un compuesto de fórmula (II) ,

donde la amina que es el agente de resolución tiene bien la configuración (S) o bien la (R) , X1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, nitro, grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) , y X2 se selecciona independientemente entre halógeno, grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) .

En otro aspecto general se proporciona una forma polimórfica novedosa del (S) -2-hidroxi-3-metoxi-3, 3difenilpropionato de (S) -3-metoxifeniletilamonio de fórmula (IIa) . La forma polimórfica de fórmula (IIa) puede tener el patrón de difracción de rayos X de la Fig. 3.

Formula (IIa)

En otro aspecto general se proporciona una forma polimérica novedosa del (S) -2-hidroxi-3-metoxi-3, 3difenilpropionato de (R) -2, 4-diclorofeniletilamonio... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para preparar Ambrisentán de fórmula (I) ,

comprendiendo el proceso: a) resolver un ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (VIII) racémico,

Formula VIII

con una amina quiral de fórmula (IX) ,

Formula IX

b) donde la amina tiene bien la configuración (S) o bien la (R) , X1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) , y X2 se selecciona entre halógeno, grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) , para obtener una sal diastereomérica del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (II) ; y

hacer reaccionar la sal diastereomérica del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (II) con 4, 6-dimetil-215 (metilsulfonil) pirimidina de fórmula (VII) ,

Formula (VII)

para obtener el Ambrisentán de fórmula (I) .

2. El proceso de la reivindicación 1, donde la resolución del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (VIII) racémico se lleva a cabo en presencia de uno o más disolventes adecuados, donde el disolvente adecuado comprende uno o más de los siguientes: agua, DMSO, DMF, acetonitrilo, éter dietílico, 1, 4-dioxano, MTBE, 2-metil-THF, dimetilacetamida, DCM, DIPE, THF y alcoholes (C1-C6) .

3. El proceso de la reivindicación 1, donde la reacción de la sal diastereomérica del ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (II) con 4, 6-dimetil-2- (metilsulfonil) pirimidina de fórmula (VII) se lleva a cabo en presencia de una o más bases adecuadas, donde la base adecuada comprende una o más de las siguientes: diisopropilamida de litio, amida de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, fosfato de tripotasio, LHMDS, KHMDS, tert-butóxido de potasio y tert-butóxido de sodio.

4. El proceso de la reivindicación 1, donde el paso (b) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente

– 10 ºC hasta temperatura ambiente.

5. El proceso de la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (II) se recristaliza antes de la condensación con la 4, 6-dimetil-2- (metilsulfonil) pirimidina de fórmula (VII) .

6. El proceso de la reivindicación 1, donde la amina quiral de fórmula (IX) es (S) -1- (3-metoxifenil) etilamina o 15 (R) -1- (2, 4-diclorofenil) etilamina.

7. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (II) , donde la amina tiene bien la configuración (S) o bien la (R) , y X1 y X2 son tal como se han definido en la reivindicación 1:

comprendiendo el proceso: 20 a) resolver un ácido 2-hidroxipropanoico de fórmula (VIII) racémico,

Formula VIII

con una amina quiral de fórmula (IX) ,

Formula IX

donde la amina tiene bien la configuración (S) o bien la (R) , y X1 y X2 son tal como se han definido en la 25 reivindicación 1;

b) separar el compuesto de fórmula (II) .

8. Un compuesto de fórmula (II) :

donde la amina tiene bien la configuración (S) o bien la (R) , y X1 y X2 son tal como se han definido en la reivindicación 1.

9. Un compuesto tal como se reclama en la reivindicación 8, donde el compuesto tiene la fórmula (IIa) :

Formula (IIa)

10. Un compuesto tal como se reclama en la reivindicación 9, donde el compuesto es una forma cristalina del (S) -2-hidroxi-3-metoxi-3, 3-difenilpropionato de (S) -3-metoxifeniletilamonio de fórmula (IIa) que tiene al menos una de las siguientes características:

i) un patrón de difracción de rayos X de polvo de acuerdo sustancialmente con la Figura 3;

ii) un patrón de difracción de rayos X de polvo que presenta picos a aproximadamente 7.05, 10.15, 12.15, 13.87, 17.86, 23.01 y 24.80 ± 0.2 grados 2-theta;

i) un patrón de difracción de rayos X de polvo que presenta picos adicionales a aproximadamente 8.39, 11.39, 13.87, 18.87, 21.90 y 24.18 ± 0.2 grados 2-theta.

11. Un compuesto tal como se reclama en la reivindicación 8, donde el compuesto tiene la fórmula (IIb) :

Formula (IIº)

12. Un compuesto tal como se reclama en la reivindicación 11, donde el compuesto es una forma cristalina del (S) -2-hidroxi-3-metoxi-3, 3-difenilpropionato de (R) -2, 4-diclorofeniletilamonio de fórmula (IIb) tal como se reclama en la reivindicación 10, que tiene al menos una de las siguientes características:

i) un patrón de difracción de rayos X de polvo de acuerdo sustancialmente con la Figura 4;

ii) un patrón de difracción de rayos X de polvo que presenta picos a aproximadamente 8.49, 11.51, 11.88, 17.00, 18.74, 21.13 y 23.03 ± 0.2 grados 2-theta;

iii) un patrón de difracción de rayos X de polvo que presenta picos adicionales a aproximadamente 10.22, 12.22, 13.89, 14.30, 19.25, 20.49, 24.14, 25.48 y 34.13 ± 0.2 grados 2-theta