Proceso catalítico para hidrogenación asimétrica.

Proceso para preparar los enantiómeros S o R de un compuesto de fórmula A,

comprendiendo el proceso someter un compuesto de fórmula B a hidrogenación asimétrica en presencia de un catalizador quiral y de una fuente de hidrógeno

,

en las que: X es oxígeno; R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrógenos, halógenos, grupos alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; y R4 es alquilo o arilo, en donde: el término alquilo significa cadenas de hidrocarburo, lineales o ramificadas, conteniendo de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituido con grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término arilo significa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con grupos alquiloxi, halógeno o nitro; y el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo, y en donde al menos uno de R1, R2 y R3 es flúor.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2007/004756.

Solicitante: BIAL - PORTELA & CA., S.A.

Nacionalidad solicitante: Portugal.

Dirección: À Avenida da Siderurgia Nacional Apartado 19 4745-457 S. Mamede do Coronado PORTUGAL.

Inventor/es: LEARMONTH, DAVID ALEXANDER, BELIAEV,Alexander, GRASA,Gabriela,Alexandra, ZANOTTI-GEROSA,Antonio.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS... > C07F15/00 (Compuestos que contienen elementos de los grupos 8, 9, 10 o 18 del sistema periódico)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D311/04 (Benzo [b] piranos, no hidrogenados en el ciclo carbocíclico)

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Fragmento de la descripción:

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DESCRIPCIÓN

Proceso catalítico para hidrogenación asimétrica La presente invención se refiere a un proceso catalítico mejorado para hidrogenación asimétrica. En particular, la presente invención se refiere a un proceso para preparar nuevos compuestos intermedios útiles en la síntesis de inhibidores periféricamente selectivos de dopamina-β-hidroxilasa, implicando el proceso una hidrogenación asimétrica catalítica. La presente invención también se refiere a un nuevo complejo de metal de transición, útil en la hidrogenación asimétrica catalítica.

El clorhidrato de (R) -5- (2-aminoetil) -1- (6, 8-difluorocroman-3-il) -1, 3-dihidroimidazol-2-tiona (compuesto de fórmula P, véase a continuación) es un inhibidor potente, no tóxico y periféricamente selectivo de DβH, que se puede usar para el tratamiento de ciertos trastornos cardiovasculares. El compuesto P se desvela en el documento de Patente WO2004/033447, junto con procesos para su preparación.

** (Ver fórmula) **

El proceso que se desvela en el documento de Patente WO2004/033447 implica la reacción de clorhidrato de (R) 6, 8-difluorocroman-3-ilamina (la estructura de la (R) -6, 8-difluorocroman-3-ilamina se muestra a continuación como 20 compuesto Q) , éster de terc-butilo del ácido [4- (terc-butildimetilsilaniloxi) -3-oxobutil]carbámico y tiocianato potásico.

** (Ver fórmula) **

La (R) -6, 8-difluorocroman-3-ilamina (compuesto Q) es un compuesto intermedio clave en la síntesis del compuesto P. La estereoquímica del átomo de carbono al que está unido la amina da lugar a la estereoquímica del compuesto P, de modo que es ventajoso que el compuesto Q esté presente en una forma tan pura como sea posible. En otras palabras, el enantiómero R del compuesto Q debería ser predominante, con poco o ningún enantiómero S presente. Por lo tanto, el proceso para preparar el compuesto Q producirá ventajosamente el compuesto Q con un exceso enantiomérico (ee) tan alto como sea posible.

Los presentes inventores han descubierto un proceso ventajoso para preparar un precursor de, por ejemplo, el compuesto de fórmula Q. El proceso implica la hidrogenación asimétrica catalítica de un nuevo N-carbamato correspondiente. El proceso también se puede emplear en la preparación de precursores similares útiles en la producción de otros inhibidores periféricamente selectivos de dopamina-β-hidroxilasa. También se ha descubierto un nuevo complejo de metal de transición, que se puede emplear en el proceso de hidrogenación asimétrica catalítica. El complejo es particularmente ventajoso dado que muestra una alta actividad y selectividad en la reacción de hidrogenación asimétrica. También se ha mostrado que los niveles de actividad y selectividad mejoran cuando la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de aditivos ácidos.

La hidrogenación de N-carbamatos usando los catalizadores Ru-BINAP y Ru-DuPhos se describe en Dupau, P.; Bruneau, C.; Dixneuf, P. H. Tet. Asymm. 1999, 10, 34671; y en Dupau, P.; Hay, A. E.; Bruneau, C.; Dixneuf, P. H. Tet. Asymm. 2001, 12, 863. El ee máximo obtenido con cualquiera de los dos sistemas es hasta 76 (92 para un sustrato particular) .

Se hace referencia adicional a Dupau et al. en "Collect. Czech. Chem. Comm.", vol. 67 (2) , 2002, páginas 235-244.

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De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar el enantiómero S o R de un compuesto de fórmula A,

** (Ver fórmula) **

comprendiendo el proceso someter un compuesto de fórmula B a hidrogenación asimétrica en presencia de un catalizador quiral y una fuente de hidrógeno,

** (Ver fórmula) **

en las que: X es oxígeno; R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y representan hidrógenos, halógenos, grupo alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; y R4 es alquilo o arilo, en las que: el término alquilo significa cadenas de hidrocarburo, lineales o ramificadas, conteniendo de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituido con grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término arilo significa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con grupos alquiloxi, halógeno o nitro; y el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. Al menos uno de R1, R2 y R3 es flúor. El compuesto B se puede denominar N-carbamato.

En la memoria descriptiva, a menos que se indique otra cosa, los términos "alcoxi" y "alquiloxi" son equivalentes. 20 Adecuadamente, el compuesto A tiene la siguiente fórmula:

** (Ver fórmula) **

En una realización, R4 es alquilo C1 a C4. Opcionalmente, R4 es metilo (es decir el N-carbamato sustituido con metilo) , etilo (es decir el N-carbamato sustituido con etilo) o tBu (es decir el N-carbamato sustituido con tBu) . Preferentemente, R4 es metilo. En una realización alternativa, R4 es bencilo (es decir el N-carbamato sustituido con bencilo) .

El catalizador quiral puede comprender un complejo de metal de transición que comprende un ligando quiral. Adecuadamente, el catalizador tiene la fórmula [ (bisfosfina) Ru (areno) Xâ?]Y, [ (bisfosfina) Ru (L) 2] o [ (bisfosfina) Ru (Lâ?) 2Xâ?2], en la que la bisfosfina es quiral, Xâ? es un ligando monodentado con una sola carga negativa, Y es un anión para equilibrar, L es un ligando de coordinación negativo monovalente y Lâ? es un ligando monodentado no iónico.

Ejemplos de los ligandos de bisfosfina que se pueden usar en la hidrogenación asimétrica de la presente invención se muestran a continuación en el Esquema 1. Los ligandos de bisfosfina que tienen la estereoquímica opuesta a la de los ligandos del Esquema 1 también se pueden usar en la hidrogenación asimétrica de la presente invención.

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** (Ver fórmula) **

En una realización, la bisfosfina puede ser el enantiómero R o S de BINAP o ToIBINAP. Como alternativa, la bisfosfina puede ser el enantiómero R o S de un compuesto que tiene la siguiente fórmula

** (Ver fórmula) **

en la que R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, hidroxialquilo quiral, amino, mono y di-alquilamino, vinilo o alilo; y R7 se elige entre siguientes grupos:

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imagen8

en los que R8 es alquilo, alcoxi o amino, y, cuando hay más de un grupo R8, cada R8 puede ser igual o diferente de los demás; o el grupo P (R8) 2, puede formar un grupo que se elige entre los siguientes:

imagen9

en los que R9 es alquilo. 10 En una realización, la bisfosfina es (S) -o (R) -PPhos. Preferentemente, la bisfosfina es (S) - (-) -o (R) - (+) -2, 2â?, 6, 6â?-tetrametoxi-4, 4â?-bis (di (3, 5-xilil) fosfino) -3, 3â?-bipiridina de la siguiente fórmula

imagen10

Adecuadamente, la bisfosfina es ( (R) - (+) -2, 2â?, 6, 6â?-tetrametoxi-4, 4â?-bis (di (3, 5-xilil) fosfino) -3, 3â?-bipiridina) .

En una realización, Xâ? es cloruro. En otra realización, Y es cloruro. Tanto Xâ? como Y puede ser cloruro. En otra realización, el areno es p-cimeno o benceno. Un catalizador particular de interés es [RuCl (R) -ToIBINAP (pcimeno) ]Cl, que se puede formar a partir de (R) -ToIBINAP (Nº de registro CAS 99646-28-3) y dímero de dicloro- (pcimeno) -rutenio (II) (Nº de registro CAS 52462-29-0) .

Preferentemente, L es acetilacetonato (acac) . Adecuadamente, Lâ? es dimetilformamida (dmf) . Otras opciones para el 25 ligando incluyen acetilo, trifluoroacetilo, tetrafluoroborato, y mono y diaminas.

Más preferentemente, el complejo tiene la fórmula [ ( (R) - (+) -2, 2â?, 6, 6â?-tetrametoxi-4, 4â?-bis (di (3, 5-xilil)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

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1. Proceso para preparar los enantiómeros S o R de un compuesto de fórmula A,

** (Ver fórmula) **

comprendiendo el proceso someter un compuesto de fórmula B a hidrogenación asimétrica en presencia de un catalizador quiral y de una fuente de hidrógeno,

** (Ver fórmula) **

en las que: X es oxígeno; R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrógenos, halógenos, grupos alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; y R4 es alquilo o arilo, en donde: el término alquilo significa cadenas de hidrocarburo, lineales o ramificadas, conteniendo de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituido con grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término arilo significa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con grupos alquiloxi, halógeno o nitro; y el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo, y en donde al menos uno de R1, R2 y R3 es flúor.

2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto A tiene la siguiente fórmula: 20

** (Ver fórmula) **

3. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R4 es metilo, etilo o tBu, preferentemente metilo.

4. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R4 es bencilo.

5. Proceso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el catalizador quiral comprende un complejo de metal de transición que comprende un ligando quiral.

6. Proceso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el catalizador tiene la fórmula [ (bisfosfina) Ru (areno) Xâ?]Y, [ (bisfosfina) Ru (L) 2] o [ (bisfosfina) Ru (Lâ?) 2Xâ?2], en donde la bisfosfina es quiral, Xâ? es un ligando monodentado con una sola carga negativa, Y es un anión para equilibrar, L es un ligando bidentado con doble carga negativa y Lâ? es un ligando monodentado no iónico.

7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la bisfosfina es el enantiómero R o S de BINAP o TolBINAP.

8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la bisfosfina es el enantiómero R o S de un compuesto que tiene la siguiente fórmula E07848500

** (Ver fórmula) **

en la que R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, hidroxialquilo quiral, amino, mono y di-alquilamino, vinilo o alilo; y R7 se elige entre los siguientes grupos:

** (Ver fórmula) **

en los que R8 es alquilo, alcoxi o amino, y, cuando hay más de un grupo R8, cada R8 puede ser igual o diferente de los demás; o el grupo P (R7) 2, puede formar un grupo elegido entre los siguientes:

** (Ver fórmula) **

en los que R9 es alquilo.

9. Proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la bisfosfina es (S) -o (R) -PPhos.

10. Proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la bisfosfina es (S) - (-) -o (R) - (+) -2, 2â?, 6, 6â?-tetrametoxi-4, 4â?bis (di (3, 5-xilil) fosfino) -3, 3â?-bipiridina de la siguiente fórmula E07848500

** (Ver fórmula) **

11. Proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la bisfosfina es ( (R) - (+) -2, 2â?, 6, 6â?-tetrametoxi-4, 4â?-bis (di (3, 5

xilil) fosfino) -3, 3â?-bipiridina) . 5

12. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que Xâ? e Y son cloruro.

13. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, en el que areno es p-cimeno o benceno. 10 14. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que L es acac.

15. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, en el que Lâ? es dmf.

16. Proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el catalizador tiene la fórmula [ ( (R) - (+) -2, 2â?, 6, 6â?

tetrametoxi-4, 4â?-bis (di (3, 5-xilil) fosfino) -3, 3â?-bipiridina) Ru (acac) 2] o