PROCEDIMIENTOS DE USO DE CÉLULAS REGENERATIVAS EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS Y ENFERMEDADES RENALES.

Uso de una composición que comprende células regenerativas derivadas de tejido adiposo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente con necrosis tubular aguda (NTA),

en el que se obtienen dichas células regenerativas derivadas de tejido adiposo procesando tejido adiposo de dicho paciente en un sistema, que está configurado para mantener una ruta de fluido/tejido estéril cerrada, comprendiendo dicho sistema una cámara de recogida conectada a una cámara de mezclado/procesamiento

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/021549.

Solicitante: CYTORI THERAPEUTICS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3020 CALLAN ROAD SAN DIEGO, CALIFORNIA 92121 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: FRASER,JOHN,K, HEDRICK,MARC,H, DANIELS,ERIC.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 1 de Julio de 2004.

Fecha Concesión Europea: 25 de Agosto de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K35/12 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 35/00 Preparaciones medicinales que contienen sustancias de constitución indeterminada o sus productos de reacción. › Sustancias procedentes de mamíferos; Composiciones que comprenden tejidos o células indeterminadas; Composiciones que comprenden células madre no embrionarias; Células modificadas genéticamente (vacunas o preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00).
  • C12N5/06B26P
  • C12N5/06B28A
  • C12N5/06B28P

Clasificación PCT:

  • C12N5/071 QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células o tejidos de vertebrados, p.ej. células o tejidos humanos.
  • C12N5/074 C12N 5/00 […] › Células madre adultas.
  • C12N5/0775 C12N 5/00 […] › Células madre mesenquimales; Células madre derivadas de tejido adiposo.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre.


Fragmento de la descripción:

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente al uso de una composición que comprende células regenerativas derivadas de tejido adiposo (por ejemplo, células madre y/o progenitoras) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente con necrosis tubular aguda (NTA), en el que dichas células regenerativas derivadas de tejido adiposo se obtienen procesando tejido adiposo de dicho paciente en un sistema, que está configurado para mantener una ruta de fluido/tejido estéril cerrada, comprendiendo dicho sistema una cámara de recogida conectada a una cámara de mezclado/procesamiento.

2. Descripción de la técnica relacionada

La insuficiencia renal aguda (IRA) se define como una disminución súbita o rápida en la función renal (del riñón). La IRA se produce cuando altos niveles de toxinas urémicas, es decir, productos de desecho del metabolismo del cuerpo, se acumulan en la sangre, y los riñones no pueden excretar la cantidad requerida de las toxinas a través de la orina. Dado que se requiere sólo un riñón para filtrar adecuadamente la sangre, la aparición de IRA indica generalmente que ambos riñones no están funcionando tal como se necesita.

La IRA puede producirse en tres situaciones clínicas que se denominan por su ubicación dentro del sistema renal, es decir, IRA prerrenal, IRA intrínseca y IRA postrenal. La IRA prerrenal es una respuesta adaptativa a la grave hipotensión y agotamiento del volumen y se caracteriza por nefronas estructural y funcionalmente intactas. La IRA postrenal es el resultado de una obstrucción al paso de la orina. La IRA intrínseca es generalmente la forma más perjudicial de IRA porque es una respuesta a ataques citotóxicos al riñón y da como resultado daño estructural y funcional que puede ser irreversible.

En el entorno hospitalario, la causa más común de IRA intrínseca es la necrosis tubular aguda (NTA). La NTA es la muerte de las células tubulares. Los túbulos son estructuras extremadamente activas en el riñón. Transportan orina a los uréteres y, en el proceso, alteran la orina y sus componentes químicos. Estudios han mostrado que por cada 200 litros de fluido que se filtra a través de los glomérulos, el 99% se reabsorbe en los túbulos. La NTA, o muerte de células tubulares, se produce cuando las células no consiguen suficiente oxígeno (NTA isquémica) o cuando se han expuesto las células a una molécula o fármaco tóxico (NTA nefrotóxica). La NTA isquémica es la causa más común de IRA en el entorno hospitalario porque los pacientes del hospital a menudo tienen problemas médicos agudos que limitan el oxígeno suministrado a los túbulos o que provocan hipoperfusión tubular (flujo sanguíneo disminuido) (Thadhani R, Pascual M, Bonventre JV. Acute Renal Failure. N. Engl J Med. 334:1448-1460).

La IRA es la causa más común de muerte en pacientes hospitalizados en los Estados Unidos. Parte de la razón de esta tasa de mortalidad se encuentra en la capacidad limitada de las células tubulares del riñón para autorrepararse tras el daño isquémico. Por tanto, los pacientes con IRA a menudo padecen riñones dañados de manera irreversible. Aunque las terapias de reemplazo renal (RRT), es decir, diálisis, pueden tratar eficazmente complicaciones potencialmente mortales de la IRA tales como convulsiones, hemorragia y coma, otros factores de riesgo prevalentes en pacientes hospitalizados (tales como edad avanzada y enfermedades subyacentes) siguen provocando una alta tasa de mortalidad a pesar de la disponibilidad de RRT.

Una alternativa a la terapia de trasplante es el uso de la medicina regenerativa para reparar y regenerar células renales dañadas, por ejemplo, células tubulares. La medicina regenerativa aprovecha, de una manera clínicamente dirigida, la capacidad de las células madre (es decir, las células maestras no especializadas del cuerpo) para autorrenovarse indefinidamente y desarrollarse en células especializadas maduras. Por ejemplo, se han usado células madre adultas (ASC) de médula ósea en estudios preclínicos para el tratamiento de la NTA (Kale S. et al. Bone Marrow Stem Cells Contribute to Repair of the Ischemically Injured Renal Tubule. JCL 112: 42-49, 2003; Poulsom R, et al. Bone marrow contributes to renal parenchymal turnover and regeneration. J Pathol; 195: 229-235. 2001).

Sin embargo, aunque se ha mostrado que las poblaciones de ASC están presentes en uno o más de médula ósea, piel, músculo, hígado y cerebro (Jiang et al, 2002b; Alison, 1998; Crosby y Strain, 2001), su frecuencia en estos tejidos es baja. Por ejemplo, la frecuencia de células madre mesenquimales en la médula ósea se estima a entre 1 en 100.000 y 1 en

1.000.000 de células nucleadas (DIppolito et al., 1999; Banfi et al., 2001; Falla et al., 1993). De manera similar, la extracción de ASC de la piel implica una serie complicada de etapas de cultivo celular a lo largo de varias semanas (Toma et al., 2001) y la aplicación clínica de ASC derivadas de músculo esquelético requiere una fase de cultivo de dos a tres semanas (Hagege et al, 2003). Por tanto, cualquier aplicación clínica propuesta de las ASC de tales tejidos requiere aumentar el número de células, la pureza y la madurez mediante procedimientos de purificación celular y cultivo celular.

Aunque las etapas del cultivo celular pueden proporcionar un aumento del número de células, la pureza y la madurez, lo hacen a un precio. Este precio puede incluir una o más de las siguientes dificultades técnicas: pérdida de la función celular debido a envejecimiento celular, pérdida de poblaciones de células no madre potencialmente útiles, retrasos en la aplicación potencial de las células a los pacientes, aumento del coste monetario y aumento del riesgo de contaminación de las células con microorganismos ambientales durante el cultivo. Estudios recientes que examinan los efectos terapéuticos de las ASC derivadas de médula ósea han usado esencialmente médula completa para salvar los problemas asociados con el cultivo celular (Horwitz et al., 2001; Orlic et al., 2001; Stamm et al., 2003; Strauer et al., 2002). Sin embargo, los beneficios clínicos han estado por debajo de los óptimos, un desenlace que está casi seguro relacionado con la pureza y dosis de ASC limitadas disponibles intrínsicamente en la médula ósea.

Recientemente, se ha mostrado que el tejido adiposo es una fuente de ASC (Zuk et al., 2001; Zuk et al., 2002). El tejido adiposo (a diferencia de la médula, la piel, el hígado y el cerebro) es de modo análogo fácil de recoger en cantidades relativamente grandes con baja morbilidad (Commons et al., 2001; Katz et al., 2001b). Sin embargo, en la técnica se carece de procedimientos adecuados para recoger ASC derivadas de tejido adiposo. Los procedimientos existentes padecen varias deficiencias. Por ejemplo, los procedimientos existentes carecen de automatización parcial o total, un sistema parcial o completamente cerrado, capacidad de deshacerse de los componentes, etc.

Dado el enorme potencial terapéutico de las ASC derivadas de tejido adiposo para regenerar y reparar las células renales, existe una necesidad en la técnica de un procedimiento para recoger células del tejido adiposo que produzca una población de células madre adultas con aumento del rendimiento, la consistencia y/o pureza y lo haga tan rápida y fiablemente con una necesidad disminuida o inexistente de manipulación tras la extracción.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de una composición que comprende células regenerativas derivadas de tejido adiposo, por ejemplo, células madre y progenitoras adultas en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente con necrosis tubular aguda (NTA), en el que se obtienen dichas células regenerativas derivadas de tejido adiposo procesando tejido adiposo de dicho paciente en un sistema, que está configurado para mantener una ruta de fluido/tejido estéril cerrada, comprendiendo dicho sistema una cámara de recogida conectada a una cámara de mezclado/procesamiento. Por consiguiente, en una realización general, el medicamento fabricado según la presente invención se coloca directamente dentro de un receptor junto con tales aditivos necesarios para promover, engendrar o mantener un benéfico renal terapéutico.

En realizaciones específicas, la presente invención se refiere al uso de una composición que comprende células regenerativas derivadas de tejido adiposo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente con necrosis tubular aguda (NTA,...

 


Reivindicaciones:

1. Uso de una composición que comprende células regenerativas derivadas de tejido adiposo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente con necrosis tubular aguda (NTA), en el que se obtienen dichas células regenerativas derivadas de tejido adiposo procesando tejido adiposo de dicho paciente en un sistema, que está configurado para mantener una ruta de fluido/tejido estéril cerrada, comprendiendo dicho sistema una cámara de recogida conectada a una cámara de mezclado/procesamiento.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que la NTA se selecciona de NTA isquémica o NTA nefrotóxica.

3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el medicamento aumenta el flujo sanguíneo hacia una región isquémica.

4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha cámara de mezclado/procesamiento comprende un filtro y una centrífuga.

5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha cámara de recogida comprende un filtro y un dispositivo de mezclado que agita las células.

6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha cámara de recogida comprende un agente de desagregación.

7. El uso según la reivindicación 6, en el que dicho agente de desagregación es una colagenasa.

8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las células regenerativas derivadas de tejido adiposo comprenden células madre o células progenitoras.

9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se formula dicho medicamento para una introducción en bolo.

10. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se formula dicho medicamento para su introducción en múltiples dosis.

11. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se formula dicho medicamento para su administración a una zona localizada de tejido.

12. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se formula el medicamento para su administración a la vasculatura renal.

13. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se formula dicho medicamento para su administración intravenosa, intraarterial o intraparenquimal.

14. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha composición comprende además un aditivo.

15. El uso según la reivindicación 14, en el que dicho aditivo comprende un factor angiogénico o un fármaco inmunosupresor.

16. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dichas células regenerativas derivadas de tejido adiposo no se hacen crecer en cultivo celular.

17. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dichas células regenerativas derivadas de tejido adiposo se hacen crecer en cultivo celular.

18. El uso según la reivindicación 17, en el que dichas células regenerativas derivadas de tejido adiposo se hacen crecer en condiciones de cultivo que promueven la diferenciación hacia un fenotipo renal.

19. El uso según la reivindicación 17, en el que dichas células regenerativas derivadas de tejido adiposo se hacen crecer en condiciones de cultivo que promueven la diferenciación hacia un fenotipo endotelial.

20. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se modifican dichas células regenerativas derivadas de tejido adiposo mediante transferencia génica de manera que se altera la expresión de uno o más genes en las células regenerativas modificadas.

21. El uso según la reivindicación 20, en el que la modificación está destinada a alterar la angiogénesis.

22. El uso según la reivindicación 20, en el que la modificación el nivel de apoptosis de células tubulares.

23. El uso según la reivindicación 20, en el que la modificación está destinada a alterar las propiedades de asentamiento de dichas células regenerativas derivadas de tejido adiposo.

24. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho medicamento proporciona una concentración mínima entre 1 x 105 y 1 x 107 células regenerativas derivadas de tejido adiposo por ml.

25. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dichas células regenerativas derivadas de tejido adiposo se caracterizan por la expresión de al menos un factor seleccionado del grupo constituido por factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento placentario (PLGF), eotaxina, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), interleucina-6 (IL-6), proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1) y factor plaquetario-4 (PF-4), cuando se cultivan.

 

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