Procedimientos de tratamiento de trastornos hemorrágicos utilizando polisacáridos sulfatados.

Una composición que comprende un polisacárido sulfatado no anticoagulante (PSNA),

en la que dicho PSNA presenta una actividad anticoagulante en un ensayo de coagulación de tiempo de protrombina diluida (dPT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) que no es más de un tercio de la actividad molar anticoagulante de la heparina no fraccionada, y además en la que dicho PSNA está seleccionado entre fucoidán o un fragmento del mismo, N-acetil-heparina (NAH), heparina N-acetil-des-O-sulfatada (NA-de-O-SH), heparina des-N-sulfatada (De-N-SH), heparina des-N-sulfatada-acetilada (De-N-SAH), pentosano polisulfato (PPS), condroitín sulfato o dermatán sulfato, en la que la composición está en una forma de dosificación unitaria, para su uso en la mejora de la coagulación sanguínea.

Procedimientos de tratamiento de trastornos hemorrágicos utilizando polisacáridos sulfatados Campo técnico

La presente invención se refiere al tratamiento de trastornos hemorrágicos, incluyendo los trastornos de coagulación congénitos, los trastornos de coagulación adquiridos y los procesos hemorrágicos inducidos por traumatismos. En particular, la presente invención se refiere al uso de polisacáridos sulfatados no antlcoagulantes (PSNA) para mejorar la coagulación y la hemostasia en procesos hemofílicos.

Antecedentes

La coagulación normal de la sangre es un proceso fisiológico y bioquímico complejo que Implica la activación de una cascada de factores de coagulación que conduce a la formación de fibrina y a la agregación plaquetaria a la vez que se produce vasoconstricción local (revisado por Davle y col., Biochemlstry 30: 10363, 1991). La cascada de coagulación está compuesta por una ruta "extrínseca" que se piensa que es el medio principal por el que se Inicia la coagulación normal y una ruta "intrínseca" que contribuye a la respuesta de coagulación expandida. La respuesta normal a una lesión sangrante implica la activación de la ruta extrínseca. La activación de la ruta extrínseca se Inicia cuando la sangre entra en contacto con el factor tlsular (TF), un cofactor para el factor Vil que se expone o expresa en los tejidos a continuación de la lesión. El TF forma un complejo con el FVII que facilita la producción de FVIIa. El FVIIa entonces se asocia con el TF para convertir el FX en la serín proteasa FXa, que es un componente crítico del complejo protrombinasa. La conversión de protrombina en trombina por el complejo FXa/FVa/calcio/fosfolípidos estimula la formación de fibrina y la activación de las plaquetas, todo lo cual es esencial para la coagulación normal de la sangre. La hemostasia normal se mejora además por los factores de la ruta Intrínseca IXa y Villa, que también convierten el FX en FXa.

En los trastornos hemorrágicos, la coagulación de la sangre es inadecuada, lo que puede estar causado portrastornos congénitos de la coagulación, trastornos adquiridos de la coagulación, o procesos hemorrágicos Inducidos por un traumatismo. El sangrado es una de las manifestaciones más serias y significativas de enfermedad, y puede ocurrir en un sitio local o ser generalizado. El sangrado localizado puede asociarse con lesiones y puede complicarse adicionalmente por un defecto del mecanismo hemostático. Las deficiencias congénitas o adquiridas de cualquiera de los factores de coagulación se pueden asociar con una tendencia a la hemorragia. Los trastornos congénitos de la coagulación incluyen la hemofilia, un trastorno ligado al cromosoma X recesivo que implica una deficiencia del factor VIII de la coagulación (hemofilia A) o del factor IX (hemofilia B) y la enfermedad de von Willebrand, un trastorno hemorrágico raro que implica una severa deficiencia del factor de von Willebrand. Los trastornos de la coagulación adquiridos pueden aparecer en individuos sin una historia previa de sangrado como resultado del proceso de una enfermedad. Por ejemplo, los trastornos adquiridos de la coagulación pueden estar causados por inhibidores o autolnmunidad contra factores de coagulación de la sangre tales como el factor VIII, el factor de von Willebrand, los factores IX, V, XI, XII, y XIII; o por trastornos hemostáticos tales como los causados por enfermedades hepáticas, que pueden estar asociadas con el descenso de la síntesis de factores de coagulación. Las deficiencias de factores de coagulación se tratan típicamente por reemplazo de factores, lo que es caro, inconveniente (intravenoso) y no siempre eficaz. Hasta el 20% de los pacientes que reciben terapia crónica de reemplazo de factores puede generar anticuerpos que neutralizan los factores de reemplazo.

Por tanto, existe la necesidad de nuevos enfoques terapéuticos para tratar los trastornos hemorrágicos. Un único agente farmacéutico que sea seguro, conveniente y eficaz en un amplio número de trastornos de sangrado impactaría favorablemente en la práctica clínica.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona composiciones para uso en el tratamiento de los trastornos hemorrágicos usando polisacáridos sulfatados no anticoagulantes (PSNA) como procoagulante. Los PSNA pueden administrarse como agentes únicos, o en combinación con otro o con otros agentes hemostáticos. En particular, se describe el uso de PSNA en el tratamiento de trastornos hemorrágicos, incluyendo trastornos congénitos de la coagulación, trastornos adquiridos de la coagulación, y procesos hemorrágicos inducidos por traumatismos.

En un aspecto, la invención proporciona una composición para su uso en el tratamiento de un sujeto que necesita una coagulación de la sangre mejorada que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un polisacárido sulfatado no anticoagulante (PSNA) al sujeto, tal como se define en las reivindicaciones o una realización, el PSNA es un fragmento de fucoidán que disminuye el tiempo de coagulación de la sangre cuando se ensaya en ensayos de dPT.

En otras realizaciones, el PSNA puede estar coadministrado con uno o más PSNA diferentes y/o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos.

En ciertas realizaciones, un PSNA se administra a un sujeto para tratar un trastorno hemorrágico seleccionado del grupo que consiste en hemofilia A, hemofilia B, enfermedad de von Willebrand, trombocitopenia idiopática, una

deficiencia de uno o más factores de contacto, tales como el Factor XI, el Factor XII, precalicreina, y quininógeno de alto peso molecular (QAPM), una deficiencia de uno o más factores asociados con sangrado clínicamente significativo, tales como el Factor V, Factor Vil, Factor VIII, Factor IX, Factor X, Factor XIII, Factor II (hipoprotrombinemia), y factor de von Willebrand, una deficiencia de vitamina K, un trastorno de fibrinógeno, incluyendo la afibrinogenemia, hipofibrinogenemia, y disfibrinogenemia, una deficiencia de alfa2-antiplasmina, un excesivo sangrado tal como el causado por enfermedad hepática, enfermedad renal, trombocitopenia, disfunción plaquetaria, hematomas, hemorragia interna, hemartrosis, cirugía, traumatismos, hipotermia, menstruación, y gestación.

En ciertas realizaciones, un PSNA se administra a un sujeto para tratar un trastorno congénito de la coagulación o un trastorno adquirido de la coagulación causados por una deficiencia de un factor sanguíneo. La deficiencia del factor sanguíneo puede estar causada por la deficiencia de uno o más factores, incluyendo, pero sin limitarse a estos, el factor V, el factor Vil, el factor VIII, el factor IX, el factor XI, el factor XII, el factor XIII, y el factor de von Willebrand.

En ciertas realizaciones, al sujeto que tiene un trastorno hemorrágico se le administra una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un PSNA en combinación con otro agente terapéutico. Por ejemplo, al sujeto se le puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un PSNA y uno o más de los factores seleccionados del grupo que consiste en el factor XI, factor XII, precalicreina, quininógeno de alto peso molecular (QAPM), factor V, factor Vil, factor VIII, factor IX, factor X, factor XIII, factor II, factor Vlla, y factor de von Willebrand. El tratamiento puede además comprender la administración de un procoagulante, tal como trombina; un activador de la ruta intrínseca de la coagulación, incluyendo el factor Xa, factor IXa, factor Xla, factor Xlla, y Villa, precalicreina, y quininógeno de alto peso molecular; o un activador de la ruta extrínseca de la coagulación, incluyendo el factor tisular, factor Vlla, factor Va, y factor Xa. Los agentes terapéuticos que se usan para tratar a un sujeto que tiene un trastorno hemorrágico pueden administrarse en la misma o en diferentes composiciones y a la vez, antes o después de la administración de un PSNA.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición para revertir los efectos de un anticoagulante en un sujeto, donde una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un polisacárido sulfatado no anticoagulante (PSNA) como se ha definido anteriormente se administra al sujeto. En ciertas realizaciones, el sujeto puede haber sido tratado con un anticoagulante incluyendo, pero sin limitarse a estos, heparina, un derivado de cumarina, tal como la warfarina o el dicumarol, inhibidor de la ruta del factor tisular (TFPI), antitrombina III, anticoagulante lúpico, péptido anticoagulante de nematodo (NAPc2), factor Vlla bloqueado en el sitio activo (factor Vllai), inhibidores del factor IXa, inhibidores del factor Xa, incluyendo... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un polisacárido sulfatado no anticoagulante (PSNA), en la que dicho PSNA presenta una actividad anticoagulante en un ensayo de coagulación de tiempo de protromblna diluida (dPT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) que no es más de un tercio de la actividad molar anticoagulante de la heparlna no fraccionada, y además en la que dicho PSNA está seleccionado entre fucoidán o un fragmento del mismo, N-acetil-heparlna (NAH), heparlna N-acetil-des-O-sulfatada (NA-de-O-SH), heparina des-N-sulfatada (De-N-SH), heparlna des-N-sulfatada-acetilada (De-N-SAH), pentosano polisulfato (PPS), condroitín sulfato o dermatán sulfato, en la que la composición está en una forma de dosificación unitaria, para su uso en la mejora de la coagulación sanguínea.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que la cantidad de PSNA presente en la composición proporciona una dosis comprendida en el intervalo de 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg.

3. Una composición que comprende:

un polisacárido sulfatado no antlcoagulante (PSNA), en la que el PSNA se ha seleccionado entre fucoidán o un fragmento del mismo, N-acetil-heparlna (NAH), heparina N-acetil-des-O-sulfatada (NA-de-o-SH), heparina des-N-sulfatada (De-N-SH), heparina des-N-sulfatada-acetilada (De-N-SAH), pentosano polisulfato (PPS), condroitín sulfato o dermatán sulfato; un excipiente farmacéuticamente aceptable; y

uno o más factores seleccionados del grupo que consiste en factor XI, factor XII, precallcreína, quininógeno de alto peso molecular (QAPM), factor V, factor Vil, factor VIII, factor IX, factor X, factor XIII, factor II, y factor de von Willebrand, factor tisular, factor VI la, factor Va, and factor Xa, factor IXa, factor Xla, factor Xlla, y Villa; para su uso en la mejora de la coagulación sanguínea.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que dicho PSNA es NAH.

5. La composición de la reivindicación 3, en la que dicho PSNA es PPS.

6. La composición de la reivindicación 3, en la que dicho PSNA es fucoidán.

7. La composición de la reivindicación 3, en la que dicho PSNA es un fragmento de fucoidán que disminuye el tiempo

de coagulación de la sangre cuando se ensaya en ensayos de dPT.

8. La composición de la reivindicación 3, en la que el factor es Factor Villa.

9. La composición de la reivindicación 1, en la que el sujeto tiene un trastorno hemorrágico seleccionado entre el grupo que consiste en un trastorno hemorrágico crónico o agudo, un trastorno de la coagulación congénito ocasionado por la deficiencia en un factor sanguíneo, y un trastorno de la coagulación adquirido.

10. La composición de la reivindicación 9, en la que el trastorno hemorrágico es una deficiencia en un factor sanguíneo de uno o más factores seleccionados entre el grupo que consiste en factor V, factor Vil, factor VIII, factor IX, factor X, factor XI, factor XII, factor XIII, y factor de von Willebrand; un trastorno de hipoprotrombinemia por fibrinógeno, o una disfunción plaquetaria.

11. La composición de la reivindicación 1, en la que la causa de la necesidad de la coagulación mejorada de la sangre es anterior a la administración de un anticoagulante o una intervención quirúrgica u otro procedimiento invasivo.

12. La composición de la reivindicación 11, en la que el anticoagulante se selecciona entre el grupo que consiste en heparina, un derivado de cumarina, tal como la warfarina o el dicumarol, inhibidor de la ruta del factor tisular (TFPI), antitrombina III, anticoagulante lúpico, péptido anticoagulante de nematodo (NAPc2), factor Vlla bloqueado en el sitio activo (factor Vllai), inhibidores del factor IXa, inhibidores del factor Xa, incluyendo el fondaparinux, idraparlnux, DX-9065a, y razaxabán (DPC906), inhibidores de los factores Va y Villa, incluyendo la proteína C activada (APC) y trombomodulina soluble, Inhibidores de la tromblna, Incluyendo la hirudina, bivalirudina, argatrobán, y ximelagatrán, y un anticuerpo que se une a un factor de coagulación.

13. La composición de la reivindicación 11, en la que el anticoagulante es un anticuerpo que se une a un factor de coagulación seleccionado del grupo que consiste en Factor V, Factor Vil, Factor VIII, Factor IX, Factor X, Factor XIII, Factor II, Factor XI, Factor XII, factor de von Wlllebrands, precalicreína, o quininógeno de alto peso molecular (QAPM).