Procedimientos de tratamiento de cáncer usando una inmunotoxina.

Una cantidad eficaz de una inmunotoxina para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer de vejiga administrándola directamente al sitio del cáncer por vía intratumoral, intravesicular o peritumoral y en el que dicha inmunotoxina comprende:

(a) un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo que se une a Ep-CAM en la célula cancerosa unido a;

(b) una toxina que es citotóxica para la célula cancerosa.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10011667.

Solicitante: UNIVERSITAT ZURICH.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: RÄMISTRASSE 71 8006 ZÜRICH SUIZA.

Inventor/es: GLOVER,NICHOLAS RONALD, ZANGENMEISTER-WITTKE,UWE, DI PAOLO,CLAUDIO, TSCHUDI,DOMINIQUE CHRISTINE, FITSIALOS,DIMITRI PETER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales > C07K16/28 (contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen antígenos... > A61K39/395 (Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/48 (estando el ingrediente no activo químicamente unido al ingrediente activo, p. ej. conjugados polímero-medicamento)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales > C07K16/30 (de células tumorales)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario... > A61P13/10 (de la vejiga)

PDF original: ES-2526219_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Procedimientos de tratamiento de cáncer usando una inmunotoxina Campo de la invención La presente invención se refiere a la prevención o el tratamiento de cáncer de vejiga.

Antecedentes de la invención Recientemente, la inmunoterapia ha surgido como un enfoque nuevo potencialmente eficaz para combatir el cáncer. Los anticuerpos murinos y humanizados/quiméricos y sus respectivos fragmentos de anticuerpo dirigidos contra antígenos asociados a tumor ("TAA") se han usado para el diagnóstico y la terapia de determinados cánceres humanos.5-13 Las formas no conjugadas, conjugadas a toxina y radiomarcadas de estos anticuerpos se han usado en dichos tratamientos.

Un antígeno asociado a tumor de interés para la inmunoterapia es Ep-CAM (por Epithelial Cell Adhesion Molecule (molécula de adhesión celular epitelial) , que también se conoce como 17-1A, KSA, EGP-2 y GA733-2) . La Ep-CAM es una proteína transmembranal que se expresa de forma elevada en muchos tumores sólidos, incluidos carcinomas de pulmón, de mama, de ovario, colorrectales y carcinoma de célula escamosa de la cabeza y el cuello, pero que se expresa de forma débil en la mayor parte de los tejidos epiteliales normales. El papel de la Ep-CAM en la formación de cáncer permanece sin aclarar; no obstante, su expresión se correlaciona con la velocidad de proliferación celular. Se han usado anticuerpos específicos de Ep-CAM para realizar imágenes y detectar tumores primarios y metástasis en pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña y cáncer de pulmón de célula no pequeña. Entre los MAb (anticuerpos monoclonales) anti-Ep-CAM, PANOREX®, que es un anticuerpo monoclonal murino conocido también como edrecolomab, se ha aprobado para el tratamiento de cáncer de colon en Alemania, y está sujeto a ensayos clínicos en Estados Unidos.14-15 Debe indicarse, sin embargo, que el tratamiento con PANOREX® se ha asociado con efectos secundarios no deseables, incluidos calambres abdominales, náuseas, diarrea transitoria y lesiones de urticaria cutáneas.39-41, Los ensayos clínicos con otros anticuerpos dirigidos a Ep-CAM han sido menos exitosos; el anticuerpo BIS-1 se ha asociado con vasoconstricción periférica, disnea y fiebre, y el anticuerpo 3622W94 se ha asociado con pancreatitis necrotizante aguda.36-38 La búsqueda de un anticuerpo anti-Ep-CAM eficaz de baja toxicidad continúa: se ha informado de un anticuerpo anti-Ep-CAM totalmente humanizado, MT201, pretendido para que actúe mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo ("ADCC") .58 También se ha desarrollado un anticuerpo anti-Ep-CAM humanizado, estabilizado, monocatenario, 4D5MOC-B, que está derivado del anticuerpo monoclonal murino MOC31, y se describe en la solicitud de patente internacional PCT/EP00/03176, publicación Nº WO 00/61635, presentada el 10 de abril de 2000 y publicada el 19 de octubre de 2000, y por Willuda y col.59 Estas publicaciones no divulgan el uso de anticuerpo humanizado en el tratamiento de carcinoma de célula escamosa de la cabeza y el cuello (HNSCC) o cáncer de vejiga.

Thiesen y col. (Cancer Res., (15 de enero de 1987) , 47 (2) :419-423; Selective killing of human bladder cancer cells by combined treatment with A and B chain ricin antibody conjugates) divulga el uso de una inmunotoxina que comprende cadenas de ricina A o B para destruir células de cáncer de vejiga humano in vitro.

Balzar y col., (J Mol Med., (octubre de 1999) , 77 (10) :699-712; The biology of the 17-1A antigen (Ep-CAM) ) divulga la biología del anticuerpo monoclonal 17A-1 y el antígeno correspondiente reconocido por el mismo, Ep-CAM, y también divulga diversos ensayos clínicos que están en desarrollo y otras estrategias inmunoterapéuticas que se dirigen a Ep-CAM.

La publicación de Estados Unidos Nº 2002/193570 divulga procedimientos para producir proteínas de fusión con la citocina heterodimérica, interleucina 12. Estos consisten en expresar, en primer lugar, subunidades p-40 de IL-12 no fusionadas en una línea celular de producción, expresando después o simultáneamente en la misma célula una segunda proteína de fusión recombinante que consiste en el polipéptido fusionado unido mediante un enlace peptídico a la subunidad p35 de la IL-12.

Como se ha indicado anteriormente, uno de los cánceres asociados con la expresión aumentada de Ep-CAM es el carcinoma de célula escamosa de la cabeza y el cuello ("HNSCC") . La expresión de Ep-CAM se correlaciona con la evolución del carcinoma de célula escamosa de la cabeza y el cuello en seres humanos. El HNSCC es actualmente el sexto cáncer más común en el mundo. El HNSCC es una enfermedad que causa una morbididad significativa, especialmente con respecto a las funciones del habla y de deglución. La cirugía, la radioterapia, la quimioterapia o combinaciones de las mismas están generalmente disponibles como opciones de tratamiento.

A pesar de todos los esfuerzos para curar pacientes afectados por HNSCC, la recaída sigue siendo la causa más común de fracaso (en el 40 % -50 % de pacientes) después de una terapia contra el cáncer de la cabeza y el cuello. La terapia de último recurso consiste en las mismas opciones de tratamiento que para la terapia de primera línea. No obstante, la cirugía paliativa es a menudo difícil y causa desfiguraciones. Además, la radioterapia es raramente factible o beneficiosa, y la quimioterapia no mejora sustancialmente las tasas de supervivencia en pacientes con HNSCC. El pronóstico para estos pacientes sigue siendo malo, de modo que la mediana de supervivencia después de la recaída es solo de aproximadamente seis meses.

Debido al mal pronóstico para estos pacientes con HNSCC, el efecto de esta enfermedad en la calidad de vida y las opciones limitadas de tratamiento, existe un interés considerable y una necesidad apremiante en el desarrollo de tratamientos específicos del tumor novedosos, particularmente dirigidos a HNSCC.

El cáncer de vejiga es el séptimo cáncer más común en el mundo que tiene como consecuencia 260.000 nuevos casos estimados cada año. En Europa, esta enfermedad es la causa de muerte de aproximadamente 50.000 personas al año. Los carcinomas del tejido de la vejiga aparecen casi completamente dentro del epitelio transicional, la capa o tejido superficial que encierra la vejiga, como carcinomas de célula transicional. En un diagnóstico inicial, del 70 al 90 % de pacientes con cánceres de vejiga tienen enfermedad superficial que implica carcinomas en la capa urotelial superficial que son no invasivos y muestran tumores papilares (proyecciones con forma de dedo) . Los tratamientos actuales incluyen la administración por vía intravesicular de quimioterapia e inmunoterapia con la vacuna del bacilo Calmette-Guerin (BCG) , lo que implica el riesgo adicional de infección sistémica con la bacteria de la tuberculosis. A pesar de este régimen de tratamiento agresivo, el 70 % de estos tumores papilares superficiales volverán a aparecer en una evolución clínica prolongada, causando una morbididad significativa; aproximadamente del 4 al 8 % evolucionarán para dar carcinomas invasivos.

En respuesta a esta necesidad médica, existe una necesidad considerable de desarrollar nuevos tratamientos específicos del tumor. Un enfoque novedoso es la terapia dirigida usando una inmunotoxina: un anticuerpo conjugado con una toxina. El anticuerpo se une específicamente a células tumorales para suministrar la toxina para destruir de forma eficaz la célula tumoral.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a una inmunotoxina para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer de vejiga administrándola directamente al sitio del cáncer por vía intratumoral, intravesicular o peritumoral y en el que dicha inmunotoxina comprende: (a) un anticuerpo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una cantidad eficaz de una inmunotoxina para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer de vejiga administrándola directamente al sitio del cáncer por vía intratumoral, intravesicular o peritumoral y en el que dicha inmunotoxina comprende:

(a) un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo que se une a Ep-CAM en la célula cancerosa unido a;

(b) una toxina que es citotóxica para la célula cancerosa.

2. Una cantidad eficaz de una inmunotoxina para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer de vejiga según la reivindicación 1 en el que el anticuerpo o fragmento de anticuerpo es murino, humanizado o un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo quimérico.

3. Una cantidad eficaz de una inmunotoxina para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer de vejiga según las reivindicaciones 1 o 2 en el que el anticuerpo o fragmento de anticuerpo es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo humanizado.

4. Una cantidad eficaz de una inmunotoxina para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer de vejiga según la reivindicación 3 en el que el anticuerpo o fragmento de anticuerpo comprende secuencias de regiones determinantes de la complementariedad (CDR) como se muestran en las SEC ID Nº :4-9.

5. Una cantidad eficaz de una inmunotoxina para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer de vejiga según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el fragmento de anticuerpo es un fragmento Fab; Fab’, (Fab’) 2, scFv o dsFv, en la que opcionalmente el fragmento de anticuerpo es un fragmento scFv; en el que opcionalmente el fragmento de anticuerpo tiene la secuencia mostrada en la SEC ID Nº :3 o una variante de la misma o en el que el anticuerpo o fragmento se une a Ep-CAM humana con una constante de disociación (KD) inferior a 2, 0 x 10-8 .

6. Una cantidad eficaz de una inmunotoxina para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer de vejiga según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que la inmunotoxina tiene la secuencia mostrada en la SEC ID Nº :2 o una variante de la misma.

7. Una cantidad eficaz de una inmunotoxina para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer de vejiga según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la toxina comprende un antimetabolito, un agente que actúa alterando el ADN, un agente que actúa alterando la tubulina, un agente alquilante, un agente antimitótico, un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de topoisomerasa II, un antimetabolito de ARN o de ADN, o sulfato de vinblastina o en el que la toxina es un polipéptido inactivador de ribosomas; en el que opcionalmente es seleccionada la toxina del grupo que consiste en gelonina, bouganina, saporina, ricina, cadena de ricina A, briodina, difteria y restrictocina o en el que la toxina es exotoxina A de Pseudomonas o una variante de la misma.

8. Una cantidad eficaz de una inmunotoxina para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer de vejiga según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que adicionalmente comprende el uso de uno o más productos terapeúticos contra el cáncer para el tratamiento o la prevención de forma simultánea, separada o secuencial de cáncer de vejiga, en el que el producto terapeútico contra el cáncer comprende un agente alquilante, un agente antimitótico, una citocina, un factor de crecimiento de nervios, un factor de crecimiento derivado de plaquetas, terapia hormonal, agentes que aumentan la expresión de Ep-CAM, radiación, cirugía, terapia génica, alcoloide de vinca, una antraciclina, un antibiótico, un antihistamínico y/o un agente anti-náuseas; opcionalmente en el que el producto terapéutico contra el cáncer comprende Bacillus y Guerin (BCG) , bleomicina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, flurouracilo, ciclofosfamida, citarabina, irinotecán, gemcitabina, hidroxiurea, interferón, linfocina, factor de necrosis tumoral, citocina similar al factor de necrosis tumoral, linfotoxina, proteína inflamatoria de macrófagos, factor estimulante de colonias de granulocitos y de monocitos, interleucina, metotrexato, mitomicina, oxaliplatino, paclitaxel, gemtuzumab, rituximab, alemtuzumab, trastuzutmaban, flutamida, tamoxifeno, acetato de leuprolida, dexametasona, retinoide, betametasona, cortisol, cortisona, prednisona, dehidrotestosterona, glucocorticoide, mineralocorticoide, estrógeno, testosterona, progestina, tartrato de vinorelbina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, 5fluorouracilo, fludarabina, dacarbazina, temozoamida, hexametilmelamina, análogos de nucleósido, camptotecina, topotecán o vincristina.

9. Una cantidad eficaz de una inmunotoxina para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer de vejiga según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la inmunotoxina es administrada a una dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 3000 μg de inmunotoxina/tumor/día o a una dosis de aproximadamente 20 a aproximadamente 1240 μg de inmunotoxina/tumor/día.

10. Una cantidad eficaz de una inmunotoxina para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer de vejiga según la reivindicación 9 en el que la inmunotoxina es administrada durante un ciclo que consiste en una dosis diaria durante 1 a 7 días; opcionalmente, en el que el medicamento o inmunotoxina es administrada durante 1-6 ciclos.

11. Un kit para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer de vejiga que comprende una cantidad eficaz de una inmunotoxina que comprende (a) un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo que se une a Ep-CAM en la célula cancerosa unido a; (b) una toxina que es citotóxica para la célula cancerosa.

12. Un kit para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer de vejiga según la reivindicación 11 en el que el 5 anticuerpo o fragmento de anticuerpo es murino, humanizado o quimérico.

13. Un kit para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer de vejiga según la reivindicación 11 o 12 en el que el ligando es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo humanizado que comprende secuencias de región determinante de la complementariedad (CDR) mostradas en las SEC ID Nº :4-9.

14. Un kit para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer de vejiga según una cualquiera de las

reivindicaciones 11 a 13 en el que el fragmento de anticuerpo es un fragmento Fab; Fab’, (Fab’) 2, scFv o dsFv, en el que opcionalmente el fragmento de anticuerpo es un fragmento scFv; en el que opcionalmente el fragmento de anticuerpo tiene la secuencia mostrada en la SEC ID Nº :3 o una variante de la misma o en el que el anticuerpo o fragmento se une a Ep-CAM humana con una constante de disociación (KD) inferior a 2, 0 x 10-8 .

15. Un kit para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer de vejiga según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 en el que la inmunotoxina tienen la secuencia mostrada en la SEC ID Nº :2 o una variante de la misma.