Procedimientos para la síntesis convergente de derivados de calicheamicina.

Un procedimiento para preparar antibióticos antitumorales de Fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

Z es seleccionado entre el grupo consistente en**Fórmula**

Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;

Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-;

Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;

Ar es 1,2-, 1,3- o 1,4-fenileno opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O

(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR';

n es un número entero de 0 a 5;

R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;

Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo, un radical aril- o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un radical cicloalquil- o heterocicloalquil-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, Nmetilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y en donde si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido con grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; W' es**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/004301.

Solicitante: WYETH LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 235 EAST 42ND STREET NEW YORK, NY 10017-5755 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: GU,JIANXIN, MORAN,JUSTIN KEITH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen radicales hidrocarbonados... > C07H15/203 (Carbociclos monocíclicos distintos de los ciclos ciclohexano; Sistemas carbocíclicos bicíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Procedimientos para la síntesis convergente de derivados de calicheamicina Campo de la invención

Esta invención describe procedimientos para la síntesis convergente de derivados de calicheamicina y análogos similares usando intermedios conectares bifuncionales y trifuncionales.

Antecedentes de la invención

La potente familia de agentes antibacterianos y antitumorales conocidos de manera colectiva como las calicheamicinas o el complejo LL-E33288, es desvelada en la Patente Estadounidense N° 4.97.198 (199). Los compuestos contienen un trisulfuro de metilo, que puede reaccionar con tioles apropiados para formar disulfuros, introduciendo al mismo tiempo un grupo funcional, tal como una hidrazida o un nucleófilo similar. Se dan ejemplos de esta reacción con las calicheamicinas en la Patente Estadounidense N° 5.53.394. La Patente Estadounidense N° 5.77.71 se dirige a un procedimiento para preparar formas deseadas de compuestos disulfuro del complejo LL- E33288. Se condensa un conectar, el ácido 4-(4-acefilfenoxi)butanoico, con calicheamicina N-acetil-gamma- dimetilhidrazida, para obtener la ácido carboxílico-hidrazona, que es luego tratada con N-hidroxisuccinimida para obtener el éster OSu (N-succinimidiloxi), que está listo para su conjugación con una biomacromolécula seleccionada. La Patente EE.UU. N° 5.877.296 describe un procedimiento para preparar un conjugador de agentes antitumorales metiltritio.

Los procedimientos sintéticos previamente desvelados para construir derivados de calicheamicina están complicados por múltiples etapas sintéticas que contienen calicheamicina que tienen bajos rendimientos globales. El resto de calicheamicina es inherentemente tóxico y, cuando ya es parte de una diana sintética, necesita que se observen mayores precauciones de seguridad durante la manipulación y la purificación de los productos de cada una de las etapas sintéticas. El procedimiento reivindicado proporciona un procedimiento con un menor número de etapas que implican al resto de calicheamicina que tiene mayores rendimientos.

Resumen de la invención

Se discute en el presente documento un procedimiento para preparar antibióticos antitumorales de Fórmula (I):

O

r^^Alk^Sp^AT^Q-

SpS-S-W

Fórmula (I)

en la que:

Z es seleccionado entre el grupo consistente en

Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;

Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-;

Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;

Ar es 1,2-, 1,3- o 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente

seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -(CH2)nCR', -S(CH2)nCOOR', -(CH2)nCNHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 5 alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR',

-(CH2)nCR', -S(CH2)nCOOR', -(CH2)nCNHR' y -S(CH2)nCONHR';

n es un número entero de a 5;

R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;

Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un

radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo, un radical aril- o heteroaril-alquilo (Ci-Ci8) divalente o trivalente, un radical cicloalquil- o heterocicloalquil-alquilo (CrCis) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en los que el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N- 15 metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y en los que, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;

W' es

Ri es

o CH3; R2 es

o H;

R3 es

R

CH

?

JVVVWA

o H; R4 es

o H;

Re o R7 es H o

Rs es -CH3, -C2H5 o -CH(CH3)2;

X es un átomo de yodo o de bromo;

r5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en el que R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 1 átomos de carbono, alquileno de 2 a 1 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, un grupo aril (C6- 1 Cn)alquilo (C1-C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C5) en el que el heteroarilo se define como 2- o

3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3- o 4-piridinilo, 2-, 4- o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4- o 5- oxazoliio, 2-, 3-, 5- o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, estando todos los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (Ci-C3) de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y

Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- y -NO-;

que comprende las siguientes etapas:

a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula

o

X 1

H^^AIk1"Sp1Ar'^'z1

con un compuesto mercapto de fórmula

H2Q-Sp-SH

en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2C2H, donde alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono, a una temperatura de aproximadamente 2 °C a 7 °C durante aproximadamente de 1 a 24 horas, en las cuales Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se ha definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de fórmula

O 21

x X

H>^ ^/«k^Sp^Ar'^Q-Sp-SH

b. aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);

c. reacción del ácido carboxílico biconector aislado de la etapa (b) con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6- tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3- diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N'- disuccinimidilo en un disolvente inerte que contiene un -5 % de N,N-dimetilformamida (DMF), para generar un áster activado con triconector de fórmula

P

X

`AJk^Sp1'

*QSpSH

donde Z ha sido definido anteriormente en el presente documento;

d. reacción del éster activado con triconector formado en la etapa (c) en presencia de una base o una base orgánica con un antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W' en un disolvente orgánico inerte, para generar un éster activado de fórmula

`Alk1 Sp1Ar'^QSpS-S-W

e. aislamiento del éster activado de la etapa (d) y purificación, para obtener antibióticos antitumorales de Fórmula

(I)

Z

z1

Sp1 Sp-S-S-W'.

Fórmula (I)

Un procedimiento adicional discutido incluye un procedimiento de preparación de antibióticos antitumorales de Fórmula (I):

o

A

x

'Alk1 `Sp1'Ar X}spS-S-W

Fórmula (I)

en la que:

Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;

Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-;

Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para preparar antibióticos antitumorales de Fórmula (I):

u

A

Alk1"SpvAr ^QSpS-S-W

Fórmula (I)

en la que:

Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;

Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-;

Z es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;

Ar es 1,2-, 1,3- o 1,4-fenileno opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -(CH2)nCR', -S(CH2)nCOOR', -(CH2)nCNHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -(CH2)nCR', -S(CH2)nCOOR', -(CH2)nCNHR' y -S(CH2)nCONHR'; n es un número entero de a 5;

R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;

Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo, un radical aril- o heteroaril-alquilo (Ci-Cis) divalente o trivalente, un radical cicloalquil- o heterocicloalquil-alquilo (CrCis) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N- metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo ofenazinilo, y en donde si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido con grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;

W' es

Ri es

o H; R4 es

oH;

R6 o R7 es H o

Re es -CH3, -C2H5 o -CH(CH3)2;

X es un átomo de yodo o de bromo;

r5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en el que R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 1 15 átomos de carbono, alquileno de 2 a 1 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, un grupo aril (C6-

Cii)alquilo (C1-C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C5) en donde el heteroarilo se define como 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3- o 4-piridinilo, 2-, 4- o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4- o 5- oxazolilo, 2-, 3-, 5- o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, estando todos los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, 2 alcoxi (Ci-C3) de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y

Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- y -NO-;

que comprende las etapas de:

a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula

»

HQ-^ AIk1Sp1

Ar

O

con un compuesto mercapto de fórmula

H2Q-Sp-SH

en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2CC>2H, donde alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono, a una temperatura de aproximadamente 2 °C a 7 °C durante aproximadamente de 1 a 24 horas, en donde Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se han definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de fórmula

O

HO`

'Vyk1~^"Sp,*éAr'^VsQSpSH

b. aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);

c. reacción del ácido carboxílico biconector aislado de la etapa (b) con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6- tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3- diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N- disuccinimidilo en un disolvente inerte que contiene un -5 % de N,N-dimetilformamida (DMF), para generar un áster activado con triconector de fórmula

9 z*

X

Alk1-Sp1-^Ar`''^QSpSH

donde Z ha sido definido anteriormente en el presente documento;

d. reacción del áster activado con triconector de la etapa (c) en presencia de una base o una base orgánica con un antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W en un disolvente orgánico inerte, para generar un áster activado de fórmula

zr

'/Uk1r-Sp1Ar^'^OSpS-S-W-

e. aislamiento del áster activado de la etapa (d) y purificación para obtener antibióticos antitumorales de Fórmula

(I)

A

Z1

X

`Alk1-Sp1 Ar'^AjspS-S-W' _

Fórmula (I)

2. Un procedimiento según la reivindicación 1 para preparar compuestos de Fórmula (I):

Z

Sp1

*x

QSpS-S-W

Fórmula (I)

en la que:

Z es seleccionado entre el grupo consistente en

or

o

Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;

Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-;

Z es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;

Ar es 1,2-, 1,3- o 1,4-fenileno opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -(CH2)nCR', -S(CH2)nCOOR', -(CH2)nCNHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -(CH2)nCR', -S(CH2)nCOOR', -(CH2)nCNHR' y -S(CH2)nCONHR'; n es un número entero de a 5;

R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;

Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo divalente o trivalente, un radical aril- o heteroaril-alquilo (C-i-C-is) divalente o trivalente, un radical cicloalquil- o heterocicloalquil-alquilo (C-i-C-is) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y donde, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido con grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;

Wes

Ri es

o CH3; R2 es

oH;

R3 es

o H; R4 es

wvwv-

oH;

R6 o R7 es H o

R5 es -CH3, -C2H5 o -CH(CH3)2;

X es un átomo de yodo o de bromo;

R5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en donde R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 1 átomos de carbono, alquileno de 2 a 1 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, un grupo aril (C6- Cii)-alquilo (C1-C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C5), en el que el heteroarilo se define como 2- o 15 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3- o 4-piridinilo, 2-, 4- o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4- o 5-

oxazolilo, 2-, 3-, 5- o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, estando todos los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (C1-C3) de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- y -NO-;

que comprende las siguientes etapas:

a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula

O

z1

con un compuesto mercapto de fórmula

H2Q-Sp-SH

en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2C2H, donde alk2 es de 1 a 4 átomos

de carbono, a una temperatura de aproximadamente 2 °C a 7 °C durante aproximadamente de 1 a 24 horas, donde Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se ha definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de la fórmula, donde el compuesto mercapto y el ácido carboxílico están presentes en una proporción de aproximadamente 1,2:1

71

_/\!k1 `Sp1Ar

Q-SpSH

b. aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);

c. reacción del ácido carboxílico biconector aislado de la etapa (b) con un exceso molar al menos 3 veces mayor de N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N- hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N'-d¡succinim¡d¡lo en un disolvente inerte que contiene un -5 % de N,N-dimetilformamida (DMF), para generar un áster activado con triconector de fórmula

en la que Z ha sido definido anteriormente en el presente documento;

d. reacción del áster activado con triconector formado en la etapa c con un antibiótico antitumoral metiltritio CH3- S-S-S-W' en presencia de una base o una base orgánica en un disolvente orgánico inerte, para generar un áster activado de la fórmula siguiente, en donde el áster activado con triconector de la etapa cy el CH3-S-S-S-W' están en una proporción de 3,3:1 y la temperatura de la reacción es < 5 °C.

e. aislamiento del áster activado de la etapa (d) y purificación para obtener antibióticos antitumorales de Fórmula

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la purificación de la etapa (e) comprende el uso de una cromatografía líquida de alto rendimiento de fase invertida con una fase móvil de aproximadamente pH 7, a 9,, seguida de una cromatografía de fase normal.

4. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que alk1 es de 3 átomos de carbono;

Sp1 es -O-;

Z1 es metilo;

Ar es 1,4-fenileno no sustituido;

Sp es de 4 átomos de carbono;

R3 es H;

Q es NNHC(O)-;

R2 es

(I)

O

Fórmula (I)

insw

R4 es

R5 es C2H5;

R5' es -C(O)-R; 5 R es metilo; y Z es

5. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que alk1 es de 3 átomos de carbono;

Sp1 es -O-;

Z1 es metilo;

Ar es 1,4-fenileno no sustituido;

Sp es de 4 átomos de carbono;

R3 es H;

Q es NNHC(O)-;

R2 es

R4 es

R5 es C2H5;

R5' es -C(O)-R; R es metilo; y Z es

o.

K

I

Y

;on

o

6. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que el alquilo es un alquileno de 2 a 5 átomos de carbono y Sp1 es un átomo de oxígeno.

7. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que el alquilo es un alquileno de 3 átomos de carbono.

9. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que Ares 1,2-, 1,3- o 1,4-fenileno, o 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7-naftilideno.

1. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que Ar es 1,4-fenileno.

11. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que Q es -NNHCO-.

12. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono.

13. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono.

14. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el disolvente alcohólico es metanol.

15. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que Alk1 es un alquileno de 2 a 5 átomos de carbono y Sp1 es un átomo de oxígeno.

16. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el disolvente inerte es acetonitrilo.

17. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el ácido alquilcarboxílico es ácido acético.

18. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el disolvente orgánico inerte es acetonitrilo.

19. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que Z es

8. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que Z1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.

O

2. Un procedimiento para preparar ásteres activados con triconector de fórmula:

en la que:

Z es seleccionado entre el grupo consistente en

O Ó F F. F F

E F F C

SOaMa \=(

/ '

Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;

Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-;

Z es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;

Ar es 1,2-, 1,3- o 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -(CH2)nCR', -S(CH2)nCOOR', -(CH2)nCNHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -(CH2)nCR', -S(CH2)nCOOR', -(CH2)nCNHR' y -S(CH2)nCONHR'; n es un número entero de a 5;

R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;

Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo divalente o trivalente, un radical aril- o heteroaril-alquilo (Ci-Ci8) divalente o trivalente, un radical cicloalquil- o heterocicloalquil-alquilo (Ci-Cis) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y donde, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicional mente sustituido con grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos

de carbono; W' es

Ri es

och3

o CH3; R2 es

oH; R3 es

o H; R4 es

?

wwvw*»

oH;

Re o R7 es H o

R5 es -CH3, -C2H5 o -CH(CH3)2;

X es un átomo de yodo o de bromo;

r5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en el que R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 1 átomos de carbono, alquileno de 2 a 1 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, un grupo aril (C6- Cii)-alquilo (C1-C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C5) en el que el heteroarilo se define como 2- o 15 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3- o 4-piridinilo, 2-, 4- o 5-(N-metil¡midazolilo), 2-, 4- o 5-

oxazolilo, 2-, 3-, 5- o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, estando todos los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (Ci-C3) de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS-, -NHNCONH-, -NNCSNH- y -NO-;

que comprende las etapas de:

a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula

HO'

con un compuesto mercapto de fórmula

9 O

X X

H2Q-Sp-SH

en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2C2H, en el que alk2 es de 1 a 4

átomos de carbono, a una temperatura de aproximadamente 2 °C a 7 °C durante aproximadamente de 1 a 24 horas, donde Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se ha definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de fórmula

o

Sp1

Ar>>

Q-Sp-SH

b. aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);

c. reacción del ácido carboxílico biconector de la etapa (b) en presencia de una base o una base orgánica con un antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W' en un disolvente orgánico inerte, para generar un antibiótico antitumoral metiltritio biconector de fórmula

Z1

Sp1Ar^^QSpS-S-W'

d. reacción del antibiótico antitumoral metiltritio biconector aislado de la etapa (c) con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N- disuccinimidilo en un disolvente inerte que contiene un -5 % de N,N-dimetilformamida (DMF), para generar un áster activado con triconector de fórmula

O

II

^^AIK1*^Sp1

-Sp-S-S-W' ^

21. Un procedimiento según la reivindicación 2 para preparar antibióticos antitumorales de Fórmula (I):

Fórmula (I)

en la que:

Z es seleccionado entre el grupo consistente en

Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;

Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR-;

Z es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;

Ar es 1,2-, 1,3- o 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido

con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -(CH2)nCR', -S(CH2)nCOOR', -(CH2)nCNHR y -S(CH2)nCONHR; n es un número entero de a 5;

R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos

-OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;

Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo divalente o trivalente, un radical aril- o heteroaril-alquilo (CrCis) divalente o trivalente, un 1 radical cicloalquil- o heterocicloalquil-alquilo (CrCis) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado

divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y donde, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos 15 de carbono;

W' es

Ri es

o CH3; R2 es

o H; R4 es

oH;

Re o R7 es H o

R5 es -CHs, -C2H5 o -CH(CH3)2;

X es un átomo de yodo o de bromo;

R5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en el que R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 1 5 átomos de carbono, alquileno de 2 a 1 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, un grupo aril (Ce-

Cn)-alquilo (C1-C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C5) en donde el heteroarilo se define como 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3- o 4-piridinilo, 2-, 4- o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4- o 5- oxazolilo, 2-, 3-, 5- o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, estando todos los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, 1 alcoxi (C1-C3) de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y

q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- y -NO-;

que comprende las etapas de:

a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula

o

«

Hjy-"'"^AÍk1Sp1~'Ar

con un compuesto mercapto de fórmula

H2Q-Sp-SH

en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2C2H, en el que alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono, a una temperatura de aproximadamente 2 °C a 7 °C durante aproximadamente de 1 a 24 horas, donde Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se ha definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de la fórmula, en el que el compuesto mercapto y el ácido carboxílico están presentes en una proporción de aproximadamente 1,2:1

HO

O

X

Alk^Sp1

Z1

Ar ^Q-Sp-SH

b. aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);

c. reacción del ácido carboxílico biconector aislado de la etapa (b) en presencia de una base o una base orgánica

con un antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W en un disolvente orgánico inerte;

d. reacción del compuesto de la etapa (c) con un exceso molar al menos 3 veces mayor de N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N- disuccinimidilo, en un disolvente inerte que contiene un -5 % de N,N-dimetilformamida (DMF), y purificación,

para obtener antibióticos antitumorales de Fórmula (I)

u

X

x

'Alk1 Sp1Ar" ''QSpS-S-W'

22. El procedimiento según la reivindicación 21, en el que la purificación de la etapa (e) comprende el uso de una cromatografía líquida de alto rendimiento de fase invertida con una fase móvil de aproximadamente pH 7, a 9,, seguida de una cromatografía de fase normal.

23. Un procedimiento según la reivindicación 21, en el que

alk1 es de 3 átomos de carbono;

Sp1 es -O-;

Z es metilo;

Ar es 1,4-fenileno no sustituido;

Sp es de 4 átomos de carbono;

R3 es H;

Q es NNHC(O)-; R2 es

I5

N-

*/VW

H3CO

R4 es

«A/W

Rs es C2H5;

R5' es -C()-R; R es metilo; y Z es

24. Un procedimiento para la preparación de intermedios conectores trifuncionales de fórmula

z1

-Sp1Ar^^Q-Sp-SH

1 f

Sp1Ar^^Q-Sp-í

en la que:

Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;

Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-;

Z es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;

Ar es 1,2-, 1,3- o 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -(CH2)nCR', -S(CH2)nCOOR', -(CH2)nCNHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7- 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -(CH2)nCR', -S(CH2)nCOOR', -(CH2)nCNHR' y -S(CH2)nCONHR'; n es un número entero de a 5;

R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;

Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo divalente o trivalente, un radical aril- o heteroaril-alquilo (Ci-Ci8) divalente o trivalente, un radical cicloalquil- o heterocicloalquil-alquilo (CrCi8) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y donde, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;

Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS- y -NNHCONH-;

Z es seleccionado entre el grupo consistente en

que comprende las etapas de:

a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula

con un compuesto mercapto de fórmula

H2Q-Sp-SH

en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2C2H, en el que alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono, a una temperatura de aproximadamente 2 °C a 7 °C durante aproximadamente de 1 a 24 horas, en donde Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se ha definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de fórmula

b. aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);

c. reacción del ácido carboxílico biconector aislado de la etapa (b) con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6- tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3- diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N'- disuccinimidilo en un disolvente inerte que contiene un -5 % de DMF, para generar intermedios conectores trifuncionales de fórmula