Procedimientos para la resolución de la mezcla de los isómeros ópticos, en especial el racemato de pinocembrina.

Un procedimiento para la resolución de una mezcla de isómeros ópticos de pinocembrina, en particular un racemato de pinocembrina, comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:

(1) llevar a cabo una reacción de derivatización de una mezcla de isómeros ópticos de pinocembrina, que se ha sometido a una protección del grupo hidroxilo fenólico, con una amina primaria quiral para proporcionar una mezcla de diastereoisómeros, y llevar a cabo una separación de la mezcla de diastereoisómeros y opcionalmente llevar a cabo una purificación; y

(2) desderivatizar los diastereoisómeros separados, y llevar a cabo una desprotección, y opcionalmente llevar a cabo una purificación, para obtener (R)-(+)-pinocembrina y/o (S)-(-)-pinocembrina, en el que dicha amina primaria quiral está representada por la siguiente fórmula general:

amina primaria quiral

en la que,

R1 se selecciona de -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 o -CH2OH;

R2 se selecciona de fenilo, bencilo, o fenilo o bencilo con un sustituyente en un anillo aromático del mismo,

-CH2OH-CH(OH)CH3, -CH(OH)C2H5, phCH(OH)- en el que el sustituyente se selecciona de -CH3, -CH2CH3,

-CH2CH2CH3, -(CH2)3CH3, -CH(CH3)2, -NO2, -CF3, -F, -CI, -I, -OH, -OCH3, -OC2H5, -COOCH3, -COOC2H5,

-CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CON(CH3)2 o -CONHCH(CH3)2;

R3 tiene la misma definición que la de R1 y R2 con la condición de que R3 no tenga la misma estructura que tiene R1 o R2 al mismo tiempo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CN2008/072983.

Solicitante: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd.

Nacionalidad solicitante: China.

Dirección: No. 226, Huanghe Street, Shijiazhuang Hebei 050035 CHINA.

Inventor/es: GAO,MEI, WU,SONG, DU,GUANHUA, QI,YAN, YANG,QINGYUN, WANG,YUEHUA, TONG,YUANFENG, YUAN,YUE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS... > C07B57/00 (Separación de compuestos ópticamente activos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D311/36 (no hidrogenados en el heterociclo, p. ej. isoflavonas)

PDF original: ES-2453970_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Procedimientos para la resolución de la mezcla de los isómeros ópticos, en especial el racemato de pinocembrina

Campo técnico

La presente invención se refiere al campo farmacéutico. Específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento para la resolución de una mezcla de isómeros ópticos de pinocembrina, en especial un racemato de pinocembrina, en enantiómeros con una única configuración.

Técnica anterior

La pinocembrina tiene el nombre químico de 2, 3-dihidro-5, 7-dihidroxi-2-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona. La pinocembrina es un compuesto de flavanona que tiene un centro quiral en su estructura química. La pinocembrina natural tiene una estructura estérica de configuración S y una rotación específica [α]D15 de -45, 3 (c, 0, 9, acetona como disolvente) . La pinocembrina se puede separar del propóleos así como de plantas tales como Pinus cembra, Eucalyptus sieberi, Alnus sieboldiana en un nivel relativamente bajo. En consecuencia, se ha estudiado en la técnica la síntesis completa de la misma y se puede preparar pinocembrina en forma de racemato a gran escala (DUAN Yabo, et al., Chinese Journal of Medicinal Chemistr y , 16 (6) : 342-346, 2006) .

La pinocembrina tiene un carbono quiral en su molécula y, por tanto, tiene un par de enantiómeros, es decir, (R) -pinocembrina y (S) -pinocembrina. La pinocembrina natural es (S) -pinocembrina, pero su contenido en plantas es muy bajo y, por tanto, no se puede obtener a gran escala, por otra parte aún no se dispone de estudios sobre las actividades biológicas de la (R) -pinocembrina. Además, la pinocembrina no tiene un grupo básico o ácido de formación de sal en su estructura, de modo que no se puede realizar la resolución óptica de la pinocembrina por un procedimiento convencional de formación de sales diastereómeras. En la actualidad, ninguno de los demás procedimientos tales como cristalización, procedimientos mecánicos o adsorción selectiva, resulta adecuado para la resolución.

Lepri L. et al., Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies 22:1 (1999) , páginas 105-118, describe la resolución quiral de flavanonas racémicas (incluyendo pinocembrina) usando BSA.

Por lo tanto, existe la necesidad de obtener un procedimiento para la resolución de la pinocembrina racémica para obtener un enantiómero de pinocembrina con una única configuración individual.

Contenido de la invención Se ha descubierto sorprendentemente por los inventores que una mezcla de isómeros ópticos de pinocembrina, en particular un racemato de pinocembrina, se puede resolver eficazmente usando una amina primaria quiral como agente de resolución.

La presente invención proporciona un procedimiento para la resolución de una mezcla de isómeros ópticos de pinocembrina, en particular un racemato de pinocembrina, que comprende realizar la resolución usando una amina primaria quiral como agente de resolución. El procedimiento comprende las siguientes etapas: (1) convertir una mezcla de isómeros ópticos de pinocembrina, en particular un racemato de pinocembrina, en una mezcla de derivados diastereoisómeros usando una amina primaria quiral; (2) separar y desderivatizar el par de diastereoisómeros utilizando sus diferentes propiedades físicas para obtener (R) - (+) -pinocembrina y (S) - (-) -pinocembrina con actividad óptica. Opcionalmente, desderivatizar los diastereoisómeros separados y purificados comprende la hidrolización, reducción y purificación opcional de los mismos para obtener los enantiómeros individuales de la pinocembrina.

También se divulga la (R) -pinocembrina obtenible a partir de pinocembrina racémica por el procedimiento de resolución de acuerdo con la presente invención.

Modelos específicos para llevar a cabo la invención En un modo de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la resolución de una mezcla de isómeros ópticos de pinocembrina, en particular un racemato de pinocembrina, que comprende las siguientes etapas:

(1) derivatizar la mezcla de isómeros ópticos de pinocembrina que se van a separar para formar una mezcla de derivados diastereoisómeros usando una amina primaria quiral en un disolvente orgánico; (2) separar los derivados diastereoisómeros y desderivatizar los isómeros separados para obtener (R) - (+) -pinocembrina y (S) - (-) -pinocembrina con actividad óptica.

La presente invención es adecuada para varias mezclas de isómeros ópticos de pinocembrina que se necesitan resolver en (R) -pinocembrina y (S) -pinocembrina, en las que (R) -pinocembrina y (S) -pinocembrina existen en cualquier proporción. En un modo de realización, la mezcla de isómeros ópticos de pinocembrina es una pinocembrina racémica.

La pinocembrina se puede derivatizar directamente usando una amina primaria quiral para lograr la resolución sin ningún pretratamiento. En la presente invención, se protege el grupo hidroxilo-fenol de la pinocembrina con un grupo protector antes de la derivatización usando la amina primaria quiral, y se retira el grupo protector después de la reacción de derivatización o de la resolución de los isómeros en forma R y forma S.

Por lo tanto, se protege el grupo hidroxilo-fenol de la pinocembrina que se va a resolver. El grupo protector puede ser bencilo, metilo, acetilo o metoximetilo, así como otros grupos adecuados para proteger un grupo hidroxilo-fenol conocidos por los expertos en la técnica. Al igual que para estos grupos protectores y procedimientos para la protección y desprotección, se puede hacer referencia, por ejemplo, a Greene Woods, Protective Groups in Organic Synthesis, Publishing House of'East China University of Science and Technology, Shanghai, 2004. En un modo de realización, el grupo protector es un agente de bencilación. Preferiblemente, el agente de bencilación es cloruro de bencilo o bromuro de bencilo. Más preferiblemente, el agente de bencilación es cloruro de bencilo. La reacción para la protección del grupo hidroxilo-fenol de la pinocembrina se puede realizar a cualquier temperatura adecuada. Preferiblemente, la temperatura de reacción es de 0 ºC a 150 ºC, y más preferiblemente de 60 ºC a 80 ºC. Opcionalmente, la reacción de protección se realiza en presencia de una base. La base se puede seleccionar de carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, yoduro de potasio (véase también la protección del grupo hidroxilo-fenol en el ejemplo 1) , y carbonato de amonio. La cantidad de la base se puede determinar fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con medios técnicos convencionales.

El término "amina primaria quiral" usado en la presente invención se refiere a una amina levo o dextro primaria con actividad óptica, caracterizada con uno o más centros quirales en su molécula. La fórmula estructural representativa es como sigue:

en la que,

R1 se selecciona de -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2 y -CH2OH;

R2 se selecciona de fenilo, bencilo, así como fenilo y bencilo con un sustituyente en el anillo aromático del mismo, -CH2OH, -CH (OH) CH3, -CH (OH) C2H5 y phCH (OH) -, en el que el sustituyente se selecciona de -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - (CH2) 3CH3, -CH (CH3) 2, -NO2, -CF3, -F, -CI, -I, -OH, -OCH3, -OC2H5, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CON (CH3) 2 y -CONHCH (CH3) 2;

R3 tiene la misma definición que la de R1 y R2 con la condición de que R3 no tenga la misma estructura que tiene R1 o R2 al mismo tiempo.

La amina primaria quiral preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en 1- (fenil) etilamina, 1- (fenil) propilamina, 2- (fenil) propilamina, 2-amino-1- (fenil) -1, 3-propanodiol, 2-amino-1- (4-clorofenil) -1, 3-propanodiol y 2-amino-1- (4-nitrofenil) -1, 3-propanodiol.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la resolución de una mezcla de isómeros ópticos de pinocembrina, en particular un racemato de pinocembrina, comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:

(1) llevar a cabo una reacción de derivatización de una mezcla de isómeros ópticos de pinocembrina, que se ha sometido a una protección del grupo hidroxilo fenólico, con una amina primaria quiral para proporcionar una mezcla de diastereoisómeros, y llevar a cabo una separación de la mezcla de diastereoisómeros y opcionalmente llevar a cabo una purificación; y

(2) desderivatizar los diastereoisómeros separados, y llevar a cabo una desprotección, y opcionalmente llevar a cabo una purificación, para obtener (R) - (+) -pinocembrina y/o (S) - (-) -pinocembrina,

en el que dicha amina primaria quiral está representada por la siguiente fórmula general:

amina primaria quiral

en la que,

R1 se selecciona de -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2 o -CH2OH;

R2 se selecciona de fenilo, bencilo, o fenilo o bencilo con un sustituyente en un anillo aromático del mismo, -CH2OH-CH (OH) CH3, -CH (OH) C2H5, phCH (OH) -en el que el sustituyente se selecciona de -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - (CH2) 3CH3, -CH (CH3) 2, -NO2, -CF3, -F, -CI, -I, -OH, -OCH3, -OC2H5, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CON (CH3) 2 o -CONHCH (CH3) 2;

R3 tiene la misma definición que la de R1 y R2 con la condición de que R3 no tenga la misma estructura que tiene 20 R1 o R2 al mismo tiempo.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo protector es bencilo, metilo, acetilo, metoximetilo, en particular, la protección del grupo hidroxilo fenólico se lleva a cabo usando cloruro de bencilo o bromuro de bencilo.

3. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la reacción de 25 derivatización se lleva a cabo bajo la catálisis de un ácido de Lewis.

4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la proporción molar de la amina primaria quiral con respecto a la mezcla de isómeros ópticos de pinocembrina está en el intervalo de 10:1 a 1:1, preferiblemente 1:1.

5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la amina primaria quiral 30 es D-o L-α-fenetilamina.

6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la separación o purificación de la etapa (1) es cristalización, extracción o cromatografía, en especial cromatografía en columna.

7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la etapa (2) se lleva a cabo por medio de hidrolización de los diastereoisómeros, en especial en presencia de un ácido, en el que,

preferiblemente, el ácido es un ácido inorgánico tal como HCl, HNO3, H2SO4, H3PO4, HOAc o una combinación de los mismos, en especial, preferiblemente, una solución acuosa de HCl que tiene una concentración de un 10 % en el sistema de hidrolización.

8. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la desprotección de los diastereoisómeros desderivatizados se lleva a cabo por medio de una reacción de reducción, preferiblemente por 40 medio de una reacción de hidrogenación usando Pd/C como catalizador.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el ácido de Lewis se selecciona de TiCl4 o Ti (OEt) 4

o una mezcla de los mismos, y la proporción molar del ácido de Lewis con respecto a la mezcla de isómeros ópticos de pinocembrina está preferiblemente en el intervalo de 5:1 a 0, 1:1, más preferiblemente 0, 5:1.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la proporción molar de Pd/C con respecto a la mezcla de diastereoisómeros de pinocembrina está en el intervalo de 0, 1:1 a 5:1, preferiblemente 0, 8:1.