PROCEDIMIENTOS PARA PRODUCIR PREPARACIONES DE VIRIONES DE AAV RECOMBINANTES SUSTANCIALMENTE EXENTAS DE CÁPSIDAS VACÍAS.
Un procedimiento para purificar partículas de vectores de AAV procedentes de una preparación de AAV que comprende partículas de vectores de AAV y cápsidas vacías de AAV,
para proporcionar un producto sustancialmente exento de cápsidas vacías de AAV, comprendiendo dicho procedimiento: a) proporcionar una célula hospedadora que comprende partículas de vectores de AAV; b) lisar dicha célula hospedadora para obtener un lisado celular bruto que comprende partículas de vectores de AAV y cápsidas vacías de AAV; c) aplicar dicho lisado celular bruto a una primera columna de cromatografía de intercambio catiónico en condiciones en las que dichas partículas de vectores de AAV y dichas cápsidas vacías de AAV se unen a la columna; d) eluir dichas partículas de vectores de AAV y dichas cápsidas vacías de AAV en condiciones de no separación para proporcionar una preparación de AAV que comprende partículas de vectores de AAV y cápsidas vacías de AAV; e) aplicar la preparación de AAV procedente de (d) a una segunda columna de cromatografía de intercambio catiónico en condiciones en las que dichas partículas de vectores de AAV y dichas cápsidas vacías de AAV se unen a la columna; f) añadir un tampón bajo en sal a la columna de (e) en condiciones en las que las partículas de vectores de AAV se eluyen y las cápsidas vacías de AAV permanecen unidas a la columna; y g) recoger las fracciones eluidas de (f) que comprenden partículas de vectores de AAV para proporcionar un producto de AAV sustancialmente exento de cápsidas vacías de AAV
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/015958.
Solicitante: GENZYME CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 500 KENDALL STREET CAMBRIGE, MA 02142 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: QU,Guang, WRIGHT,John Fraser.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 21 de Mayo de 2004.
Clasificación PCT:
- B01D15/00 TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES. › B01 PROCEDIMIENTOS O APARATOS FISICOS O QUIMICOS EN GENERAL. › B01D SEPARACION (separación de sólidos por vía húmeda B03B, B03D, mesas o cribas neumáticas B03B, por vía seca B07; separación magnética o electrostática de materiales sólidos a partir de materiales sólidos o de fluidos, separación mediante campos eléctricos de alta tensión B03C; aparatos centrifugadores B04B; aparato de vórtice B04C; prensas en sí para exprimir los líquidos de las sustancias que los contienen B30B 9/02). › Procedimientos de separación que implican el tratamientos de líquidos con absorbentes sólidos; Aparatos para ello.
- B01D15/04 B01D […] › B01D 15/00 Procedimientos de separación que implican el tratamientos de líquidos con absorbentes sólidos; Aparatos para ello. › por sustancias intercambiadoras de iones como adsorbentes (B01D 15/36 tiene prioridad).
- C02F1/42 QUIMICA; METALURGIA. › C02 TRATAMIENTO DEL AGUA, AGUA RESIDUAL, DE ALCANTARILLA O FANGOS. › C02F TRATAMIENTO DEL AGUA, AGUA RESIDUAL, DE ALCANTARILLA O FANGOS (procedimientos para transformar las sustancias químicas nocivas en inocuas o menos perjudiciales, efectuando un cambio químico en las sustancias A62D 3/00; separación, tanques de sedimentación o dispositivos de filtro B01D; disposiciones relativas a las instalaciones para el tratamiento del agua, agua residual o de alcantarilla en los buques, p. ej. para producir agua dulce, B63J; adición al agua de sustancias para impedir la corrosión C23F; tratamiento de líquidos contaminados por radiactividad G21F 9/04). › C02F 1/00 Tratamiento del agua, agua residual o de alcantarilla (C02F 3/00 - C02F 9/00 tienen prioridad). › por intercambio de iones.
- C12N15/864 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Vectores parvovirales.
- C12N7/02 C12N […] › C12N 7/00 Virus, p. ej. bacteriófagos; Composiciones que los contienen; Su preparación o purificación (preparaciones de uso médico que contienen virus A61K 35/76; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos virales, p. ej. vacunas virales, A61K 39/00). › Aislamiento o purificación.
Clasificación antigua:
- C12N1/00 C12N […] › Microorganismos, p.ej. protozoos; Composiciones que los contienen (preparaciones de uso médico que contienen material de protozoos, bacterias o virus A61K 35/66, de algas A61K 36/02, de hongos A61K 36/06; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos bacterianos, p. ej. vacunas bacterianas, A61K 39/00 ); Procesos de cultivo o conservación de microorganismos, o de composiciones que los contienen; Procesos de preparación o aislamiento de una composición que contiene un microorganismo; Sus medios de cultivo.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2357131_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
CAMPO TECNICO
La presente invención se refiere a procedimientos para purificar viriones de virus adenoasociados (AAV).Más 5 particularmente, la invención se refiere a procedimientos para purificar viriones de AAV recombinantes (rAAV) que contienen genomas empaquetados procedentes de mezclas de viriones de AAV que contienen viriones de rAAV empaquetados y cápsidas vacías de AAV que carecen de dichos genomas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los procedimientos de terapia génica en desarrollo administran de manera segura y persistente cantidades 10 terapéuticamente eficaces de productos génicos a los pacientes. Usando estos procedimientos, se puede introducir directamente una molécula de ácido nucleico en un paciente (terapia génica in vivo), o en células aisladas de un paciente o donante, que a continuación se devuelven posteriormente al paciente (terapia génica ex vivo). El ácido nucleico introducido dirige a continuación a las propias células del paciente o a las células injertadas para producir el producto terapéutico deseado. La terapia génica permite también a los médicos seleccionar órganos o dianas celulares 15 específicas (por ejemplo, músculos, células sanguíneas, células cerebrales, etc.) para la terapia.
Se pueden introducir los ácidos nucleicos en las células del paciente de diversas formas, que incluyen la administración génica mediada por virus, la administración de ADN puro, y los procedimientos de transfección. Se ha usado la administración génica mediada por virus en una mayoría de pruebas de terapia génica. C. P. Hodgson Biotechnology (1995) 13: 222-225. Los virus recombinantes más frecuentemente usados se basan en retrovirus, 20 adenovirus, virus del herpes, virus de la viruela, y virus adenoasociados (AAV).
Los vectores de virus adenoasociados recombinantes son prometedores como vectores de administración génica en la terapia génica humana. Sin embargo, un significativo obstáculo para usar dichos vectores como fármacos es el desarrollo de un procedimiento verdaderamente escalable para producir y purificar el vector a niveles comercialmente viables. Para una revisión de los desafíos implicados en la producción de un vector de AAV escalable para uso 25 comercial, véase Qu y Wright, Cur. Opin. Drug Disc. and Develop. (2000) 3: 750-755. Recientemente, se han desarrollado algunas técnicas de cromatografía en columna para purificar viriones de rAAV. Aunque estos procedimientos de purificación basados en la cromatografía en columna han demostrado que se pueden purificar viriones de rAAV a gran escala, la preparación de viriones purificados usando la cromatografía en columna contiene una cantidad significativa de cápsidas vacías de AAV. La relación típica de cápsidas vacías a viriones que contienen un gen 30 heterólogo de interés (“partículas de vector de AAV”) es aproximadamente de 10 o más, es decir, el 90% de los vectores recuperados son cápsidas vacías.
La presencia de una gran cantidad de cápsidas vacías puede impedir aplicaciones clínicas, por ejemplo estimulando respuestas inmunes no deseadas a la proteína de la cápsida o compitiendo por los sitios de unión a la superficie de la célula diana. En consecuencia, se han desarrollado técnicas para eliminar las cápsidas vacías de las 35 preparaciones de viriones de rAAV. Estas técnicas se basan normalmente en la ultracentrifugación, por ejemplo, centrifugación en gradiente de cloruro de cesio o iodixanol. Dichas técnicas de centrifugación son extremadamente laboriosas, dando como resultado un rendimiento bajo del vector, y no son escalables. Kaludov y col., (2002) Hum. Gene Ther. 13: 1235-1243, describen procedimientos de purificar vectores de rAAV-2, rAAV-4 y rAAV-5 usando columnas de intercambio aniónico. Sin embargo, los experimentadores fueron solo capaces de recuperar el 2%, 0,6% y 40 6,3%, respectivamente, como genomas empaquetados, incluso tras combinar los eluatos y concentrar las fracciones.
De esta manera subsiste una necesidad de nuevas formas de eliminar o reducir el número de cápsidas vacías de las disoluciones madre de partículas de vectores AAV con el fin de mejorar la capacidad de fabricación.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se basa en el descubrimiento de procedimientos eficaces y comercialmente viables de 45 preparación de disoluciones madre de viriones de rAAV con cantidades reducidas de cápsidas vacías. Los inventores han encontrado en el presente documento que se pueden separar cápsidas vacías de viriones de rAAV que contienen material genético (“partículas de vector de AAV”) usando técnicas de cromatografía en columna. Este resultado es sorprendente ya que se creía anteriormente que las cápsulas vacías y empaquetadas tenían idénticas propiedades superficiales. Hasta donde llega el conocimiento de los inventores, esta es la primera demostración de que la carga de 50 las partículas víricas y/o la densidad de carga son diferentes entre las partículas vacías y las partículas llenas. Las técnicas descritas en el presente documento proporcionan procedimientos eficaces y escalables para separar cápsidas vacías de AAV de partículas de vectores de AAV.
Según esto, en una realización, la invención se dirige a un procedimiento para purificar partículas de vectores de AAV procedentes de una preparación de AAV que comprende partículas de vectores de AAV y cápsidas vacías de AAV, 55 para proporcionar un producto de AAV sustancialmente exento de cápsidas vacías de AAV. El procedimiento
comprende:
(a) proporcionar una célula hospedadora que comprende partículas de vectores de AAV;
(b) lisar la célula hospedadora para obtener un lisado celular bruto que comprende partículas de vectores de AAV y cápsidas vacías de AAV;
(c) aplicar el lisado celular bruto a una primera columna de cromatografía de intercambio catiónico en condiciones 5 en las que las partículas de vectores de AAV y las cápsidas de AAV se unen a la columna;
(d) eluir las partículas de vectores de AAV y las cápsidas vacías de AAV en condiciones de no separación para proporcionar una preparación de AAV que comprende partículas de vectores de AAV y cápsidas vacías de AAV;
(e) aplicar la preparación de AAV procedente de (d) a una segunda columna de cromatografía de intercambio catiónico en condiciones en las que las partículas de vectores de AAV y las cápsidas vacías se unen a la 10 columna;
(f) añadir un tampón bajo en sal a la columna de (e) en condiciones en las que las partículas de vectores de AAV se eluyen y las cápsidas vacías de AAV permanecen unidas a la columna; y
(g) recoger las fracciones eluidas de (f) que comprenden partículas de vectores de AAV para proporcionar un producto de AAV sustancialmente exento de cápsidas vacías de AAV. 15
En realizaciones adicionales, el anterior procedimiento comprende además:
(h) aplicar las fracciones procedentes de la etapa (g) a una columna de cromatografía de intercambio aniónico en condiciones en las que las partículas de vectores de AAV y las cápsidas vacías de AAV, si están presentes, se unen a la columna;
(i) añadir un tampón bajo en sal a la columna de (h) en condiciones en las que las cápsidas vacías de AAV se 20 eluyen y las partículas de vectores de AAV permanecen unidas a la columna;
(j) añadir un tampón alto en sal a la columna de (i) en condiciones en las que se eluyen las partículas de vectores de AAV;
(k) recoger fracciones de (i) que comprenden partículas de vectores de AAV para proporcionar un producto de AAV sustancialmente exento de cápsidas vacías de AAV. 25
En una realización más adicional, la invención se dirige a un procedimiento para purificar partículas de vectores de AAV procedentes de una preparación de AAV que comprende partículas de vectores de AAV y cápsidas vacías de AAV, para proporcionar un producto de AAV sustancialmente exento de cápsidas vacías de AAV. El procedimiento comprende:
(a) proporcionar una célula hospedadora que comprende partículas de vectores de AAV; 30
(b) lisar la célula hospedadora para obtener un lisado celular bruto que comprende partículas de vectores de AAV... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para purificar partículas de vectores de AAV procedentes de una preparación de AAV que comprende partículas de vectores de AAV y cápsidas vacías de AAV, para proporcionar un producto sustancialmente exento de cápsidas vacías de AAV, comprendiendo dicho procedimiento:
a) proporcionar una célula hospedadora que comprende partículas de vectores de AAV; 5
b) lisar dicha célula hospedadora para obtener un lisado celular bruto que comprende partículas de vectores de AAV y cápsidas vacías de AAV;
c) aplicar dicho lisado celular bruto a una primera columna de cromatografía de intercambio catiónico en condiciones en las que dichas partículas de vectores de AAV y dichas cápsidas vacías de AAV se unen a la columna; 10
d) eluir dichas partículas de vectores de AAV y dichas cápsidas vacías de AAV en condiciones de no separación para proporcionar una preparación de AAV que comprende partículas de vectores de AAV y cápsidas vacías de AAV;
e) aplicar la preparación de AAV procedente de (d) a una segunda columna de cromatografía de intercambio catiónico en condiciones en las que dichas partículas de vectores de AAV y dichas cápsidas vacías de AAV se 15 unen a la columna;
f) añadir un tampón bajo en sal a la columna de (e) en condiciones en las que las partículas de vectores de AAV se eluyen y las cápsidas vacías de AAV permanecen unidas a la columna; y
g) recoger las fracciones eluidas de (f) que comprenden partículas de vectores de AAV para proporcionar un producto de AAV sustancialmente exento de cápsidas vacías de AAV. 20
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha primera columna de intercambio catiónico comprende una matriz carboximetilada o sulfonada.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que dicha matriz comprende el ligando funcional R-SO3-.
4. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicha segunda columna de intercambio catiónico comprende una matriz carboximetilada o sulfonada. 25
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que dicha matriz comprende el ligando funcional RSO3-.
6. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además:
h) aplicar las fracciones de la etapa (g) a una columna de cromatografía de intercambio aniónico en condiciones en las que dichas partículas de vectores de AAV y las cápsidas de AAV, si están presentes, se unen a la columna; 30
i) añadir un tampón bajo en sal a la columna de (h) en condiciones en las que las cápsidas vacías de AAV se eluyen y las partículas de vectores de AAV permanecen unidas a la columna;
j) añadir un tampón alto en sal a la columna de (i) en condiciones en las que se eluyen las partículas de vectores de AAV;
k) recoger las fracciones de (j) que comprenden partículas de vectores de AAV para proporcionar un producto de 35 AAV sustancialmente exento de cápsidas vacías de AAV.
7. Un procedimiento para purificar partículas de vectores de AAV procedentes de una preparación de AAV que comprende partículas de vectores de AAV y cápsidas vacías de AAV, para proporcionar un producto de AAV sustancialmente exento de cápsidas vacías de AAV, comprendiendo dicho procedimiento:
a) proporcionar una célula hospedadora que comprende partículas de vectores de AAV; 40
b) lisar dicha célula hospedadora para obtener un lisado celular bruto que comprende partículas de vectores de AAV y cápsidas vacías de AAV;
c) clarificar dicho lisado celular bruto para proporcionar un lisado celular clarificado;
d) aplicar dicho lisado celular clarificado a una primera columna de cromatografía de intercambio catiónico que comprende una matriz con el ligando funcional R-SO3-, en condiciones en las que dichas partículas de vectores 45 de AAV y dichas cápsidas vacías se unen a la columna;
e) eluir dichas partículas de vectores de AAV y dichas cápsidas vacías de AAV en condiciones de no separación
para proporcionar una preparación de AAV que comprende partículas de vectores de AAV y cápsidas vacías de AAV;
f) aplicar la preparación de AAV procedente de (e) a una segunda columna de cromatografía de intercambio catiónico en condiciones en las que dichas partículas de vectores de AAV y dichas cápsidas vacías de AAV se unen a la columna; 5
g) añadir un tampón bajo en sal a la columna de (f) en condiciones en las que las partículas de vectores de AAV se eluyen y las cápsidas vacías de AAV permanecen unidas a la columna;
h) recoger las fracciones eluidas de (g) que comprenden partículas de vectores de AAV;
i) aplicar las fracciones de la etapa (h) a una columna de cromatografía de intercambio aniónico en condiciones en las que dichas partículas de vectores de AAV y cápsidas vacías de AAV, si están presentes, se unen a la 10 columna;
j) añadir un tampón bajo en sal a la columna de (i) en condiciones en las que las cápsidas vacías de AAV se eluyen y las partículas de vectores de AAV permanecen unidas a la columna;
k) añadir un tampón alto en sal a la columna de (j) en condiciones en las que se eluyen las partículas de vectores de AAV; y 15
l) recoger las fracciones eluidas de (k) que comprenden partículas de vectores de AAV para proporcionar un producto de AAV sustancialmente exento de cápsidas vacías de AAV.
8. Un procedimiento para purificar partículas de vectores de AAV procedentes de una preparación de AAV que comprende partículas de vectores de AAV y cápsidas vacías de AAV, para proporcionar un producto de AAV sustancialmente exento de cápsidas vacías de AAV, comprendiendo dicho procedimiento: 20
a) proporcionar una célula hospedadora que comprende partículas de vectores de AAV;
b) lisar dicha célula hospedadora para obtener un lisado celular bruto que comprende partículas de vectores de AAV y cápsidas vacías de AAV;
c) aplicar dicho lisado celular bruto a una columna de cromatografía de intercambio catiónico en condiciones en las que dichas partículas de vectores de AAV y dichas cápsidas vacías de AAV se unen a la columna; 25
d) eluir dichas partículas de vectores de AAV y dichas cápsidas vacías de AAV en condiciones de no separación para proporcionar una preparación de AAV que comprende partículas de vectores de AAV y cápsidas vacías de AAV;
e) aplicar la preparación de AAV procedente de (d) a una columna de cromatografía de intercambio aniónico en condiciones en las que dichas partículas de vectores de AAV y dichas cápsidas vacías de AAV se unen a la 30 columna;
f) añadir un tampón bajo en sal a la columna de (e) en condiciones en las que las cápsidas vacías de AAV se eluyen y las partículas de vectores de AAV permanecen unidas a la columna;
g) añadir un tampón alto en sal a la columna de (f) en condiciones en las que se eluyen las partículas de vectores de AAV; 35
h) recoger las fracciones eluidas de (g) que comprenden partículas de vectores de AAV para proporcionar un producto de AAV sustancialmente exento de cápsidas vacías de AAV.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, que comprende además:
i) aplicar la preparación de AAV procedente de (h) a una segunda columna de cromatografía de intercambio aniónico en condiciones en las que dichas partículas de vectores de AAV y dichas cápsidas vacías de AAV, si 40 están presentes, se unen a la columna;
j) añadir un tampón bajo en sal a la columna de (i) en condiciones en las que las cápsidas vacías de AAV se eluyen y las partículas de vectores de AAV permanecen unidas a la columna;
k) añadir un tampón alto en sal a la columna de (j) en condiciones en las que se eluyen las partículas de vectores de AAV; 45
l) recoger las fracciones eluidas de (k) que comprenden partículas de vectores de AAV para proporcionar un producto de AAV sustancialmente exento de cápsidas vacías de AAV.
10. El procedimiento de la reivindicación 8, que comprende además:
i) aplicar la preparación de AAV de (h) a una segunda columna de cromatografía de intercambio catiónico en condiciones en las que dichas partículas de vectores de AAV y dichas cápsidas vacías de AAV se unen a la columna;
j) añadir un tampón bajo en sal a la columna de (i) en condiciones en las que las partículas de vectores de AAV se eluyen y las cápsidas vacías de AAV permanecen unidas a la columna; y 5
k) recoger las fracciones eluidas de (j) que comprenden partículas de vectores de AAV para proporcionar un producto de AAV sustancialmente exento de cápsidas vacías de AAV.
11. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el que las partículas de vectores de AAV están presentes en dicho producto de AAV en una cantidad de al menos el 75%.
12. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el las partículas de vectores de AAV están presentes 10 en dicho producto de AAV en una cantidad de al menos el 85%.
13. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que las partículas de vectores de AAV están presentes en dicho producto de AAV en una cantidad de al menos el 90%.
14. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que dichas partículas de vectores de AAV se derivan de AAV-2. 15
15. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que dichas partículas de vectores de AAV se derivan de AAV-5.
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