Procedimientos para la preparación y el uso de composiciones de quelatos de citrato-pirofosfato férrico.

Una composición de quelato de de citrato-pirofosfato férrico soluble,

la cual comprende: citrato-pirofosfato de hierro; y fosfato, en un porcentaje del 2%, o menos, en peso.

Procedimientos para la preparación y el uso de composiciones de quelatos de citrato-pirofosfato férrico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La deficiencia de hierro, es la deficiencia más común de micronutrientes, en el mundo, la cual afecta a un 1, 3 miles de millones de personas (es decir un 24% de la población mundial) . Algunas deficiencias de hierro, a saber, la anemia de deficiencia de hierro, es particularmente debilitante, debido al hecho de que, el hierro, tiene algunas funciones psicológicas, incluyendo: (1) portador de oxígeno desde el pulmón hasta los tejidos; (2) transporte de electrones en el interior de las células; y (3) co-factor de reacciones enzimáticas esenciales en la neurotransmisión, la síntesis de las hormonas esteroides, la síntesis de las sales biliares, y procesos de detoxificación en el hígado. Entre las consecuencias de la anemia por deficiencia de hierro, se encuentran la mortalidad maternal y fetal incrementadas, un riesgo incrementado del parto prematuro y bajo peso en el nacimiento, discapacidades del conocimiento y desarrollo psicomotor retardado, reducida capacidad para el trabajo, inmunidad dañada (alto riesgo de infección) , incapacidad para mantener la temperatura corporal, y un riesgo asociado del envenenamiento con plomo, debido a la pica.

La anemia por deficiencia de hierro, afecta, comúnmente a pacientes que tienen enfermedades crónica, tales como las enfermedades de los riñones, la enfermedad del intestino inflamado, el cáncer, el HIV, y la diabetes. Así, por ejemplo, los pacientes que reciben una diálisis regular para el fallo renal crónico, muy frecuentemente, se encuentran también afectados por anemia. Se cree que, previamente a la disponibilidad de la eritropoyetina recombinante, una versión de DNA recombinadote de la eritropoyetina humana que estimula la producción de células rojas (glóbulos rojos) de la sangre, un porcentaje tan grande como el correspondiente a aproximadamente un 90 por ciento de todos los pacientes con diálisis del riñón, experimentaban una anemia debilitante. Una causa primaria de la anemia, en pacientes sometidos a diálisis, es la incapacidad de los riñones, para producir suficiente eritropoyetina, como para generar unos porcentajes suficientes de células rojas (glóbulos rojos) . Si bien la terapia con eritropoyetina estimula la producción de glóbulos rojos, y es a menudo efectiva para reducir o eliminar la anemia, las deficiencias de hierro, son también comunes, entre los pacientes sometidos a diálisis, y pueden tener como resultado una anemia, a pesar de la terapia con eritropoyetina. Correspondientemente en concordancia, adicionalmente a la terapia con eritropoyetina, será a menudo necesario y deseable, el suministro de hierro, con objeto de tratar efectivamente la anemia. Adicionalmente, además, existe una evidencia, en cuanto al hecho de que, la suplementación con hierro, puede reducir la dosis de eritropoyetina necesaria para tratar efectivamente la anemia, incluso en pacientes que no tienen una deficiencia de hierro. Esto puede ser muy importante, debido al hecho de que, la eritropoyetina recombinante, es un fármaco caro, y puede provocar una ligera hipertensión y síntomas parecidos al flu (gripe o influenza) . Así, por lo tanto, es a menudo deseable el aumentar la terapia con eritropoyetina, con una suplementación efectiva de hierro.

Se conoce bien, el hecho de tratar una deficiencia de hierro con suplementos de hierro oralmente administrados. Los fortificantes orales de hierro convencionales, pueden dividirse en 4 grupos: (1) libremente solubles en agua (como por ejemplo, sulfato ferroso, gluconato ferroso, lactato ferroso, y citrato amónico férrico amónico; (2) escasamente solubles en agua (como por ejemplo, fumarato ferroso, succinato ferroso, y sacarato ferroso ; (3) insolubles en agua (como por ejemplo, pirofosfato férrico, ortofosfato férrico, y hierro elemental) ; y (4) complejos experimentales (como por ejemplo, EDTA de sodio-hierro y hierro-porfirina (heme) , aislados de la hemoglobina bovina) .

De una forma general, se necesitan unas dosis relativamente grandes de fortificantes orales, con objeto de lograr un efecto terapéutico deseado. La absorción del hierro no heme, del tracto gastrointestinal, varía, dentro de unos porcentajes que van desde un 2%, a más de un 80%, debido al hecho de que, ésta, se encuentra fuertemente influenciada por el estatus del hierro del cuerpo, la solubilidad de las sales de hierro, la integridad de la mucosa del intestino, y la presencia de inhibidores de absorción o de estimulación, en la ingesta. Así, por ejemplo, los alimentos que contienen compuestos de polifenol y / o ácido fítico, se unen con el hierro dietético, reduciendo la concentración de hierro libre, en el intestino, y formando complejos que no se absorben. Los cereales, tales como el trigo, el arroz, el maíz, la cebada, el sorgo y la avena; los vegetales, tales como las espinacas y las especias; las legumbres, tales como las semillas de soja, las judías pintas y los guisantes; y las bebidas, tales como el té, el cacao, y e vino, contienen sustancias que inhiben la absorción de hierro, en el intestino. Con objeto de facilitar la absorción de hierro, se conocen el L-ascarbato y la L-cisteína.

La administración oral de suplementos de hierro, se conoce como yendo siempre acompañada de unos efectos secundarios no deseables, incluyendo a las náuseas, los vómitos, el restriñimiento, y la irritación gástrica. Por esta razón, y por otras, la no conformidad, por parte del cliente, es también un problema común.

Con objeto de superar los problemas anteriormente descritos, arriba, con el suministro oral de hierro, se ha realizado una gran cantidad de esfuerzos, dirigidos al desarrollo de formulaciones que contienen hierro, las cuales son apropiadas para la administración parenteral. Las formulaciones para la administración parenteral son, de una forma general, soluciones acuosas de componentes de formulaciones específicas, en los cuales, el valor pH de la solución, es el correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un pH de 4 hasta aproximadamente un pH de 8. La administración parenteral, abarca la administración, mediante inyección intravenosa, o diálisis.

La formulación de composiciones que contienen hierro, para la administración parenteral, es particularmente difícil. La solubilidad de los compuestos de hierro, en agua, son fuertemente dependientes del valor pH de la solución y de la presencia de otros componentes de la formulación. De una forma general, las sales, son solubles en soluciones ácidas. Por el contrario, en las soluciones básicas, a menos de que un agente quelante, como por ejemplo el EDTA, se encuentre presente, los iones de hierro formarán óxidos insolubles, y precipitarán de la formulación.

Adicionalmente, además, la formulación de compuestos de hierro en soluciones acuosas, presenta unos grados adicionales en cuanto a la dificultad, relacionada con las químicas redox del hierro, y tiene la capacidad de catalizar reacciones de oxidación. Con respecto a las químicas redox, el hierro, tiene dos estados de oxidación comunes, el estado ferroso Fe+2 y el estado férrico Fe+3. De una forma general, los compuestos de hierro, en el cual, éste tiene un estado de oxidación ferroso, son más solubles en agua que los compuestos de hierro, en los cuales, el hierro, se encuentra en el estado de oxidación férrico. En presencia de agentes de reducción, tales como los consistentes en el L-ascarbato ó la L-cisteína, el hierro, se conoce como ciclando desde su estado de oxidación ferroso, a su estado de oxidación férrico, y vice-versa. Los iones de hierro, en la solución, son agentes reactivos altamente oxidantes y catalizadores para la oxidación, en otros componentes de la formulación. Así, por ejemplo, se conoce el hecho de que, los iones de hierro, en la solución, catalizan la oxidación de la dextrosa, los polisacáridos, las aminas, y los fenoles, para provocar la formación de productos de degradación, los cuales tienen unas propiedades no deseables, tales como el color, las actividades biológicas, y las toxicidades, las cuales son diferentes, con respecto a aquéllas de las substancias no oxidadas.

Con respecto a la administración intravenosa de hierro dextrano (INFED®) , el cual puede obtenerse en el mercado, de procedencia de la firma Pharmaceuticals, Corona, Calif, se formula en agua que contiene un porcentaje del 0, 9% (en peso) de cloruro sódico, para la administración parenteral. [Physicians Desk Referente, 59ª Edición, páginas 3301 - 3303]. El hierro dextrano, es una... [Seguir leyendo]

1. Una composición de quelato de de citrato-pirofosfato férrico soluble, la cual comprende: citrato-pirofosfato de hierro; y fosfato, en un porcentaje del 2%, o menos, en peso.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde, el hierro, se encuentra presente en un porcentaje que va del 7% al 11%, en peso, el citrato, se encuentra presente en un porcentaje que va del 14% al 30%, en peso, y el pirofosfato, se encuentra presente en una cantidad que va del 10% al 20%, en peso.

3. La composición de la reivindicación 1, la cual es soluble en agua, en una tasa de por lo menos 1 gramo por mililitro de agua.

4. La composición de la reivindicación 1, en donde, el fosfato, se encuentra presente en un porcentaje del 1, 5%, ó menos, en peso.

5. La composición de la reivindicación 1, en donde, el fosfato, se encuentra presente en un porcentaje del 1%, ó menos, en peso.

6. La composición de la reivindicación 1, en donde, el fosfato, se encuentra presente en un porcentaje del 0, 1%, ó menos, en peso.

7. Un procedimiento para preparar una composición de quelato de citrato-pirofosfato férrico, sólida, soluble en agua, la cual comprende:

combinar una fuente de iones de citrato, una fuente de iones de pirofosfato, y una fuente de iones férrico, para formar una solución;

añadir un disolvente orgánico a un volumen suficiente como para precipitar una composición de quelato de citratopirofosfato férrico, a partir de la solución resultante, y aislar la composición de quelato de citrato-pirofosfato férrico, sólida, teniendo, dicha composición de quelato, un porcentaje del 2%, ó menos, de fosfato, en peso.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, la composición de quelato de citrato-pirofosfato férrico, sólida, se encuentra presente en un porcentaje que va del 7% al 11%, en peso, el citrato, se encuentra presente en un porcentaje que va del 14% al 30%, en peso, y el pirofosfato, se encuentra presente en una cantidad que va del 10% al 20%, en peso.

9. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, las cantidades de la fuente de iones de citrato, de la fuente de de iones de pirofosfato y de la fuente de iones de férricos, se seleccionan de tal forma que, el factor de relación molar de iones férricos : iones de citrato : iones de pirofosfato, es 0.9 a 1.1 : 0.9 a 1.1 : 0.45 a 0.55.

10. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, las cantidades de la fuente de iones de citrato, de la fuente de de iones de pirofosfato y de la fuente de iones de férricos, contienen, cada una de ellas, menos de 250 mg de los metales consistentes en aluminio, antimonio, arsénico, bismuto, cadmio, cobre, plomo, mercurio, molibdeno, talio, y estaño, por gramo de fuente de iones.

11. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, la fuente de iones de pirofosfato, contiene menos de un 0, 1% de fosfato.

12. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, la fuente de iones de pirofosfato, contiene menos de un 0, 01% de fosfato.

13. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, la cantidad de la citada agua utilizada para disolver la fuente de iones de citrato, la fuente de iones de pirofosfato, y la fuente de iones férricos es de 1, 5 mililitros a 10 mililitros por cada gramo de fuente de iones férricos.

14. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, la citada solución, se calienta a una temperatura que va de 70°C a 85°C, antes de que la fuente de iones férricos se añada, y se mantiene a una temperatura que va de 70°C a 85°C, después de que la fuente de iones férricos, se añada, y hasta que haya acontecido la completa disolución de la fuente de iones férricos.

15. El procedimiento de la reivindicación 14, en donde, después de que la fuente de iones férricos se haya disuelto completamente, la temperatura de la solución, se reduce a un valor que va de 15°C a 75°C, para evitar la hidrólisis del pirofosfato.

16. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, el disolvente orgánico, se selecciona entre metanol, etanol, propanol, 2-propanol, acetonitrilo, acetona, 2-butanona, y combinaciones de estos disolventes.

17. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, el disolvente orgánico, se añade a la solución que contiene la fuente de iones férricos, disuelta, la fuente de iones de citrato, disuelta, y la fuente de iones de pirofosfato, disuelta, en una cantidad que va de 10 a 25 mililitros por gramo de fuente de iones férricos.

18. El proceso de la reivindicación 7, en donde, el quelato de citrato-pirofosfato férrico, sólido, se seca a una temperatura de 80°C, o menos.

19. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, la fuente de iones férricos, se selecciona de entre el sulfato férrico, el sulfato férrico hidratado, el cloruro férrico, el sulfato férrico-amónico, y combinaciones de estos materiales; la fuente de iones de citrato, se selecciona entre ácido cítrico, citrato monosódico, citrato disódico, citrato trisódico, y combinaciones de estos materiales; y la fuente de iones de pirofosfato, se selecciona entre dihidrógenopirofosfato disódico, pirofosfato tetrasódico, y una combinación de ambos de estos materiales.

20. Una composición farmacéutica, la cual comprende: una forma de dosificación oral o parenteral, que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de quelato de citrato-pirofosfato férrico, sólida, que tiene un 2% ó menos de pirofosfato, en peso.

21. La composición de la reivindicación 20, la cual es un dializado.

22. La composición de la reivindicación 20 ó 21, para su uso en el tratamiento de la deficiencia de hierro.

23. La composición para su uso según la reivindicación 22, en la cual, el tratamiento, es vía diálisis.