PROCEDIMIENTOS PARA DETECTAR COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES Y CEREBROVASCULARES ADVERSAS GRAVES.

Un procedimiento de evaluación de la probabilidad de una complicación cardiovascular o cerebrovascular adversa grave en un ser humano,

procedimiento que comprende: medir una concentración, en una muestra basada en sangre de un ser humano, de un conjunto de analitos que comprende alfa-fetoproteína, antígeno del cáncer 125, glutatión S-transferasa y factor tisular; determinar un índice para el conjunto de analitos; e identificar el ser humano que tiene una alta probabilidad de una complicación cardiovascular o cerebrovascular adversa grave si el índice es mayor que cero, o una baja probabilidad de una complicación cardiovascular o cerebrovascular adversa grave si el índice es inferior o igual a cero, en el que determinar un índice para el conjunto de analitos comprende: normalizar la concentración medida de cada analito para obtener una concentración normalizada; multiplicar la concentración normalizada de cada analito por una constante de analito para obtener un valor de analito; y sumar el valor de analito de cada analito para obtener el índice

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/079553.

Solicitante: BG MEDICINE, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 601 N. LINCOLN STREET WALTHAM, MA 02451 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MUNTENDAM,Pieter, BALASUBRAMANIAN,Rajalakshmi, MYERS,Rene.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 10 de Octubre de 2008.

Clasificación PCT:

  • G01N33/68 FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2374762_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimientos para detectar complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares adversas graves Campo de la invención Las presentes enseñanzas se refieren a procedimientos para predecir si un ser humano padecerá una complicación cardiovascular o cerebrovascular adversa grave, o MACCE. Más específicamente, las presentes enseñanzas se refieren a procedimientos para cribar un individuo para si está en riesgo de tener o desarrollar una complicación cardiovascular o cerebrovascular adversa grave usando uno o más analitos. Antecedentes El infarto de miocardio es la principal causa de muerte (véase www.americanheart.org). Una de cada 5 muertes en los Estados Unidos se produce de un infarto de miocardio. En 2004 hubo 452.327 muertes en los Estados Unidos debidas a infarto de miocardio, produciendo aproximadamente 1.200.000 infartos cardiovasculares nuevos y recurrentes. El accidente cerebrovascular es la tercera causa principal de muerte en los Estados Unidos (véase www.americanheart.org). El accidente cerebrovascular mató a 150.147 personas en 2004, produciendo aproximadamente 700.000 complicaciones cerebrovasculares nuevas y recurrentes. El accidente cerebrovascular es la causa principal de discapacidad grave a largo plazo en los Estados Unidos. Aproximadamente 5.700.000 de supervivientes de accidentes cerebrovasculares viven hoy en día en los Estados Unidos. 2.400.000 son hombres y 3.300.000 son mujeres. Tanto el infarto de miocardio como ciertos tipos de accidente cerebrovascular pueden producir la rotura de la placa aterosclerótica vulnerable (Naghavi y col., Circulation 108:1664-72 y 108:1772-8, 2003). Actualmente, el riesgo de tener un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular se evalúa en la población general considerando ciertos factores de riesgo clínicos y bioquímicos (Wilson y col., Circulation 97:1837-47, 1998; ATP HI, JAMA 285:2486-97, 2001), pero estas características no explican completamente el riesgo cardiovascular (Khot y col., JAMA 290:898- 904, 2003; Greenland y col., JAMA 290:891-7, 2003). Si pudiera mejorarse la capacidad de predecir la aparición futura de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, los individuos con tal riesgo podrían elegirse como diana para medidas preventivas y podría reducirse la incidencia global de esta causa principal de muerte. La medición de múltiples proteínas y metabolitos en la sangre de un individuo ofrece la esperanza de una ventana en el estado bioquímico del individuo y podría proporcionar una mejor indicación del estado de su sistema cardiovascular y la probabilidad de que el sujeto experimentara un futuro infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (Vasan, Circulation 113:2335-62, 2006). Con esta exposición razonada, los inventores realizaron un estudio con el objetivo de descubrir un perfil de biomarcadores moleculares (por ejemplo, un conjunto de proteínas, un conjunto de metabolitos, un conjunto de proteínas y metabolitos, o un conjunto de otros analitos que puedan incluir proteínas y/o metabolitos) en sangre o plasma en sangre y un algoritmo asociado que predijera una complicación cardiovascular o cerebrovascular adversa grave (MACCE) a medio plazo. El documento US 2007/003981 desvela paneles de biomarcadores para identificar SCA (síndrome coronario agudo) en pacientes en riesgo. Estos paneles pueden incluir, entre otros, glutatión S-transferasa, factor tisular y alfafetoproteína, y algunos de estos paneles pueden incluir cinco o más biomarcadores. Por tanto, sigue existiendo la necesidad de procedimientos de diagnóstico para predecir complicaciones cardíacas agudas graves. En particular, se necesitan procedimientos y composiciones fidedignas y rentables para permitir el diagnóstico y/o la predicción de complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares adversas graves. Resumen de la invención La presente invención proporciona un procedimiento de evaluación de la probabilidad de una complicación cardiovascular o cerebrovascular adversa grave en un ser humano, procedimiento que comprende: medir una concentración, en una muestra basada en sangre de un ser humano, de un conjunto de analitos que comprende alfa-fetoproteína, antígeno del cáncer 125, glutatión S-transferasa y factor tisular; determinar un índice para el conjunto de analitos; e identificar el ser humano que tiene una alta probabilidad de una complicación cardiovascular o cerebrovascular adversa grave si el índice es mayor que cero, o una baja probabilidad de una complicación cardiovascular o cerebrovascular adversa grave si el índice es inferior o igual a cero, en el que determinar un índice para el conjunto de analitos comprende: 2   normalizar la concentración medida de cada analito para obtener una concentración normalizada; multiplicar la concentración normalizada de cada analito por un constante de analito para obtener un valor de analito; y sumar el valor de analito de cada analito para obtener el índice. Según diversas realizaciones, el conjunto de analitos también puede incluir CD40, fibrinógeno, IL-3, IL-8, SGOT y factor de von Willebrand. Según diversas realizaciones, normalizar la concentración medida puede incluir restar de la concentración medida un valor promedio de la población para obtener un resultado y luego dividir el resultado entre una desviación estándar del valor promedio de la población. Según diversas realizaciones, la muestra basada en sangre puede ser suero o plasma. En otras realizaciones, el procedimiento también puede incluir transmitir, mostrar, almacenar o proporcionar el índice a un dispositivo de interfaz del usuario, un medio de almacenamiento legible por ordenador o un sistema de ordenador local o remoto. Breve descripción de los dibujos Lo anterior y otros objetos, características y ventajas de las presentes enseñanzas descritas anteriormente se entenderán más completamente a partir de la siguiente descripción de diversas realizaciones ilustrativas cuando se lean junto con los dibujos adjuntos. En los dibujos, números de referencia similares generalmente se refieren a las mismas partes en todas las vistas diferentes. Debe entenderse que los dibujos descritos más adelante son sólo para fines de ilustración. Los dibujos no pretenden limitar de ningún modo el alcance de las presentes enseñanzas. La Figura 1 es una curva de las características de operación del receptor (ROC) que representa la predicción de la aparición de una MACCE dentro de dos años usando los niveles de los 20 primeros analitos de la Tabla 5 en una muestra de plasma según una realización a modo de ejemplo de las presentes enseñanzas. La Figura 2 es una curva de las características de operación del receptor (ROC) que representa la predicción de la aparición de una MACCE dentro de dos años usando los niveles de los 10 primeros analitos de proteína de la Tabla 6 en una muestra de plasma según una realización a modo de ejemplo de las presentes enseñanzas. Descripción detallada Se han identificado analitos que son pronósticos de complicaciones cardiovasculares o cerebrovasculares adversas graves. Si uno o más de estos analitos están presentes en una muestra de fluido corporal de un individuo en cantidades diferentes de aquellas en un patrón, pueden ser indicativos de que el individuo está en riesgo de tener o desarrollar una complicación cardiovascular o cerebrovascular adversa grave. Se identificaron setecientos veintitrés (723) analitos. Ciertos procedimientos según las presentes enseñanzas utilizan dos o más de estos analitos para predecir una complicación cardiovascular o cerebrovascular adversa grave. Específicamente, en estos procedimientos, una muestra de un sujeto puede cribarse para determinar si la muestra contiene niveles de dos o más de cada uno de estos setecientos veintitrés (723) analitos que son diferentes de una muestra patrón. Si la muestra contiene una cantidad de cada uno de dos o más de estos analitos que es diferente de la cantidad de estos analitos en un patrón, el cribado se considera un cribado positivo (es decir, el individuo está en riesgo de sufrir una complicación cardiovascular o cerebrovascular adversa grave). Normalmente puede obtenerse mayor sensibilidad y especificidad en la clasificación de muestras de complicación cardiovascular o cerebrovascular adversa grave usando un mayor número de analitos. Las muestras que posiblemente contienen estos analitos pueden extraerse de múltiples muestras biológicas (por ejemplo, fluidos corporales, tejido, células) obtenidas de múltiples fuentes (por ejemplo, sangre completa, plasma en sangre, suero en sangre, orina, líquido cefalorraquídeo, células epiteliales y células endoteliales). Debe entenderse que todas las posibles combinaciones de los setecientos veintitrés (723) analitos desvelados en la presente memoria (y no sólo los cincuenta (50) analitos identificados en la Tabla 5) pueden usarse... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento de evaluación de la probabilidad de una complicación cardiovascular o cerebrovascular adversa grave en un ser humano, procedimiento que comprende: medir una concentración, en una muestra basada en sangre de un ser humano, de un conjunto de analitos que comprende alfa-fetoproteína, antígeno del cáncer 125, glutatión S-transferasa y factor tisular; determinar un índice para el conjunto de analitos; e identificar el ser humano que tiene una alta probabilidad de una complicación cardiovascular o cerebrovascular adversa grave si el índice es mayor que cero, o una baja probabilidad de una complicación cardiovascular o cerebrovascular adversa grave si el índice es inferior o igual a cero, en el que determinar un índice para el conjunto de analitos comprende: normalizar la concentración medida de cada analito para obtener una concentración normalizada; multiplicar la concentración normalizada de cada analito por una constante de analito para obtener un valor de analito; y sumar el valor de analito de cada analito para obtener el índice. 2. El procedimiento de cualquiera de la reivindicación 1, en el que el conjunto de analitos comprende además CD40, fibrinógeno, IL-3, IL-8, SGOT y factor de von Willebrand. 3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2, en el que normalizar la concentración medida comprende restar de la concentración medida un valor promedio de la población para obtener un resultado y luego dividir el resultado entre una desviación estándar del valor promedio de la población. 4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la muestra basada en sangre comprende suero o plasma. 5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 que comprende además transmitir, mostrar, almacenar o proporcionar el índice a un dispositivo de interfaz del usuario, un medio de almacenamiento legible por ordenador o un sistema de ordenador local o remoto. 33   El área bajo esta curva de ROC es 0,89. 34   El área bajo esta curva de ROC es 0,90.

 

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