Procedimientos y compuestos de producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV e intermedios de los mismos.

Un procedimiento de producción de un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV basado en pirrolidina fusionada a ciclopropilo, que comprende:

(a) proteger el ácido (αS)-α-amino-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético con BLOC ;

(b) acoplar el ácido (αS)-α-[[(1,1dimetiletoxi)cabonil]amino]-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético o su sal de 1,4-diazabiciclooctano con (1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida para producir el 1,1-dimetil éster del ácido 3-(aminocarbonil)-(αS)-α-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il-ß-oxo-(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-etanoc arbámico;

(c) deshidratar el 1,1-dimetil éster del ácido 3-(aminocarbonil)-(αS)-α-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il-ß-oxo-(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2 etanocarbámico para producir el 1,1-dimetil éster del ácido 3-(ciano)-(αS)-α-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il-ß-oxo-(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2 etanocarbámico, y

(d) hidrolizar el 1,1-dimetil éster del ácido 3-(ciano)-(αS)-α-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il-ß-oxo-(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2 -etanocarbámico para formar el inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12162624.

Solicitante: ASTRAZENECA AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: 151 85 SÖDERTÄLJE SUECIA.

Inventor/es: HANSON, RONALD, L., VU,TRUC CHI, BRZOZOWSKI,DAVID B, KOLOTUCHIN,SERGEI V, MAZZULLO,JOHN A. JR, WANG,JIANJI, WONG,KWOK, YU,JURONG, ZHU,JASON.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/435 (que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos... > C07C271/22 (a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos carboxilo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido... > C07C69/675 (de ácidos hidroxicarboxílicos saturados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo... > C07C229/28 (siendo saturada la estructura carbonada y conteniendo ciclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/403 (condensados con carbociclos, p. ej. carbazol)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > C07C69/00 (Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D209/52 (condensados con un ciclo diferente del de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido... > C07C69/757 (en los que uno de los grupos OH, O-metal, — CHO, cetona, éter, aciloxi, grupos grupos o grupos se encuentra en la parte ácida)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D207/22 (con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido... > C07C69/716 (Esteres de ácidos cetocarboxílicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > C07D201/00 (Preparación, separación, purificación o estabilización de lactamas insustituidas)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que tienen grupos carboxilo unidos a átomos... > C07C62/06 (policíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D209/02 (condensado con un ciclo carbocíclico)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D221/02 (condensados con ciclos carbocíclicos o sistemas cíclicos carbocíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D207/277 (Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido... > C07C69/635 (conteniendo ciclos en la parte ácida)

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Fragmento de la descripción:

Procedimientos y compuestos de producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV e intermedios de los mismos Campo de la invención

La presente invención proporciona procedimientos y compuestos para su uso en procedimientos de producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina fusionada con ciclopropilo. Se proporcionan también procedimientos para la aminación reductora asimétrica del compuesto intermedio ácido (S)-amino-(3-hidrox¡-adamantan-1-il)-acético usado en la producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina fusionada con ciclopropilo. Se proporcionan también compuestos intermedios adicionales y los procedimientos para su producción. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV producidos por los compuestos y procedimientos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones, hiperglucemia, Síndrome X, hiperinsulinemia, obesidad, y la ateroesclerosis y enfermedades relacionadas, así como enfermedades inmunomoduladoras y enfermedad inflamatoria crónica del intestino.

Antecedentes de la invención

La dipeptidil peptidasa IV es una membrana unida a la serina aminopeptidasa no clásica que se localiza en una variedad de tejidos que incluyen, sin limitación, intestino, hígado, pulmón, y riñón. Esta enzima se localiza también en los linfocitos T en circulación donde se denomina CD-26. Dipeptidil peptidasa IV es responsable de la escisión metabólica de los péptidos endógenos GLP-1 (7-36) y glucagones in vivo y ha demostrado actividad proteolítica frente a otros péptidos tales como GHRH, NPY, GLP-2 y VIP in vitro.

GLP-1 (7-3) es un péptido de 29 aminoácidos derivado del procesamiento posterior a la traducción de proglucagón en el intestino delgado. Este péptido tiene múltiples acciones in vivo. Por ejemplo, GLP-1 (7-36) estimula la secreción de insulina e inhibe la secreción de glucagón. Este péptido estimula la saciedad y retrasa el vaciado gástrico. La administración exógena de GLP-1 (7-36) mediante infusión continua ha mostrado ser eficaz en pacientes diabéticos. Sin embargo, el péptido exógeno se degrada demasiado rápido para un uso terapéutico continuo.

Se han desarrollado inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV que potencian los niveles endógenos de GLP-1 (17-36). La Patente de los Estados Unidos N° 6.395.767 divulga Inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina fusionada con ciclopropilo. Los procedimientos para sintetizar químicamente estos inhibidores se divulgan en la Patente de los Estados Unidos N° 6.395.767 así como en la literatura. Por ejemplo, véase Sagnard y col. Tet-Lett. 1995 36:3148-3152; Tverezovsky y col. Tetrahedron 1997 53:14773-14792; y Hanesslan y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998 8:2123-2128. Un Inhibidor preferido divulgado en la Patente de los Estados Unidos N° 6.395.767 es benzoato (1: 1) de (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-am¡no-2-(3-h¡droxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il)-1-oxoet¡l]-2-azabic¡clo-[3.1.0]hexano -3-carbonitrilo, , representado en la Fórmula (M.

OH

**(Ver fórmula)**

PhCOOH «NH2

**(Ver fórmula)**

NC

M

y su correspondiente base libre, (1S, 3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13 7] dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo-[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo (M) y su monohidrato (M").

**(Ver fórmula)**

En el documento EP 0 808 824 A2 se divulgan procedimientos adaptados para preparar los intermedios usados en la producción de esta dipeptidil peptidasa IV. Véase también, Imashiroy Kuroda Tetrahedron Letters 2001 42:1313-1315, Reetz y col. Chem. Int. Ed. Engl. 1979 18:72, Reetz y Heimbach Chem. Ber. 1983(116):3702-3707, Reetz y col. Chem. 5 Ber. 1983 116:3708-3724.

La presente invención proporciona nuevos procedimientos de producción y compuestos para su uso en la producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina fusionada con ciclopropilo.

Sumario de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como intermedios en la producción de 10 inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina fusionada con ciclopropilo.

Los intermedios descritos en el presente documento comprenden un compuesto de Fórmula IA:

**(Ver fórmula)**

en la que

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H y OH:

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(=0)-C0R4, -C(=0)NR5R6,-C(X)n-C0R4 y -C-NR7R8COR4,

en la que

X es un halógeno; n es de 1-2

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en O-alquilo, NH2 y OH;

cada uno de R5, R6 y R7 y R3se selecciona entre el grupo que consiste en H y COOR9, donde R9 es un alquilo sustituido o no sustituido; y

y R3 se selecciona del grupo que consiste en H, OH y R10, en el que R10 es NHR11C(=0)R ,

R11 es R13COOH,

\

rtc

y R13 es alquilo o arilo.

Los compuestos preferidos ejemplares de Fórmula IA útiles como Intermedios en la producción de inhibidores de la dlpeptidll peptidasa IV basados en pirrolidina fusionada con clclopropllo Incluyen:

ácido 3-hldroxi-<a-oxotriciclo[3.3.13,7]decano-1-acét¡co, éster de metilo, representado gráficamente en la Fórmula I,

OH

**(Ver fórmula)**

ácido 3-hidroxi-<a-oxotriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acét¡co representado gráficamente en la Fórmula II,

OH

**(Ver fórmula)**

ácido (<aS)-<a-amino-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético representado gráficamente en la Fórmula V,

OH

**(Ver fórmula)**

ácido (<aS)-<a[[(1,1-dimetiloxi)carbonil]amino-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético representado en la fórmula VI,

OH

**(Ver fórmula)**

(o su sal VIA de DABCO)

áster metílico del ácido adaman-1-il-dicloro acético representado gráficamente en la Formula Vil,

**(Ver fórmula)**

áster metílico del ácido dlcloro-(3-h¡drox¡-adamantan-1-ll)-acét¡co representado gráficamente en la Formula VIII, y

**(Ver fórmula)**

VIII

ácido dicloro-(3-h¡drox¡-adamantan-1-¡l-acétlco representado gráficamente en la Formula IX

**(Ver fórmula)**

Otros intermedios descritos en el presente documento comprenden los compuestos ácido 4,5-d¡h¡dro-1 H-pirrol-1,5-dlcarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil),5-etil áster representado gráficamente en la Fórmula III,

**(Ver fórmula)**

en la que

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en O-alquilo, Nhh y OH, y R2 se ha seleccionado del grupo que consiste en t-BOC y CBz;

y ácido (5S)-5-aminocarbon¡l-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-carboxíl¡co, 1 -(1,1 -dimetiletil) áster representado

gráficamente en la Fórmula IV,

**(Ver fórmula)**

En una realización preferida, estos compuestos se utilizan como intermedios en la producción de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV benzoato (1:1) de (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7] 10 dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carbonitrilo, representado gráficamente en la Fórmula M

OH

**(Ver fórmula)**

o su base M1 libre (definida anteriormente), y su monohidrato M'

**(Ver fórmula)**

Otro objeto de la presente invención es proporcionar procedimientos para la producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolldlna fusionada con ciclopropilo, En una realización preferida, los inhibidores producidos 5 son benzoato (1:1) de(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxi-triciclo[3.3.1.13'7]dec-1-il)-1-oxoetil]

-2-azabiciclo-[3.1.0]hexano-3-carbonltr¡lo, y su base libre correspondiente representado en las Fórmulas M y M', respectivamente. Estos Inhibidores se forman en última instancia a partir del acoplamiento de dos fragmentos,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento de producción de un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV basado en pirrolidina fusionada a ciclopropilo, que comprende:

(a) proteger el ácido (aS)-a-amino-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético con BLOC ;

(b) acoplar el ácido (aS)-a-[[(1,1dimetiletoxi)cabonil]amino]-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético o su sal de 1,4-diazabiciclooctano con (1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida para producir el 1,1 -dimetil áster del ácido

3-(aminocarbonil)-(aS)-a-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il-p-oxo-(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-etanoc

arbámico;

(c) deshidratar el 1,1 -dimetil áster del ácido

3-(am¡nocarbon¡l)-(aS)-a-(3-h¡drox¡tr¡ciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il-p-oxo-(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2 etanocarbámico para producir el 1,1-dimetil áster del ácido

3-(c¡ano)-(aS)-a-(3-hidroxitr¡c¡clo[3.3.1.13,7]dec-1-¡l-p-oxo-(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2 etanocarbámico, y

(d) hidrolizar el 1,1-dimetil áster del ácido

3-(ciano)-(aS)-a-(3-hidrox¡tr¡c¡clo[3.3.1.135 * 7]dec-1-il-p-oxo-(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2 -etanocarbámico para formar el inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV

2. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además reducir asimétricamente el ácido

3-hidroxi-a-oxotriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético para producir ácido (aS)-a-amino-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]decano -1-acético mediante aminación o transaminación.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además sintetizar químicamente el ácido

(aS)-a-amino-3-hidrox¡tr¡c¡clo[3.3.1.13,7]decano-1-acético a partir de ácido triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la (1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida de la

etapa (a) se produce mediante eliminación de BOC del 1,1-dimetil áster del ácido

1S-(1a,3p,5a)]-3-(aminocarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el 1,1 -dimetil áster del ácido

1S-(1a,3p,5a)]-3-(aminocarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carbox[lico se produce mediante clclopopanaclón de

del 1,1-dimetil áster del ácido (5S)-5-aminocarbonil-4,5-dihidro-1H-pirrol-1-carbox[lico, vía una reacción Simmons-Smith.