PROCEDIMIENTOS Y COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES RESISTENTES A INTERFERON.

Un adenovirus recombinante sin capacidad de replicación que codifica un interferón α

2b para su uso en el tratamiento de un tumor resistente a interferón de la vejiga, en el que el adenovirus se tiene que usar junto con un agente potenciador que tiene la fórmula:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/041307.

Solicitante: CANJI, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3525 JOHN HOPKINS COURT SAN DIEGO, CA 92121 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BENEDICT,WILLIAM F.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 10 de Diciembre de 2004.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K48/00B
  • A61K9/00M8
  • A61K9/127B
  • C07K14/56 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › IFN alfa.
  • C12N15/861 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Vectores adenovirales.

Clasificación PCT:

  • A61K48/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
  • C07K14/56 C07K 14/00 […] › IFN alfa.

Clasificación antigua:

  • A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2363912_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Antecedentes de la invención

La terapia con proteína de interferón está bien establecida en el entorno clínico como un tratamiento para una diversidad de cánceres. Dos especies de interferón disponibles en el mercado usadas ampliamente producidas mediante tecnología de ADN recombinante son interferón α-2b recombinante (Intrón A®, Schering Corporation) e interferón α-2a recombinante (Roferon®, Hoffman LaRoche, Inc.). El Intrón A está indicado para su uso en el tratamiento de melanoma maligno en combinación con cirugía, Linfoma No Hodgkin folicular agresivo en combinación con quimioterapia con antraciclina, tratamiento intralesional de condiloma acuminado, leucemia de células pilosas y Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA. Roferon está indicado para su uso en el tratamiento de leucemia mielógena crónica positiva al cromosoma Philadelphia (LMC) y Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA.

Adicionalmente, los enfoques de investigación para el uso de vectores recombinantes que codifican especies de interferón se han evaluado para determinar efectos antitumorales incluyendo el tratamiento de cánceres del ovario, del riñón y la vejiga, mieloma múltiple, melanoma, determinados linfomas y leucemias y sarcoma de Kaposi. Se han informado actividades antitumorales de adenovirus sin capacidad de replicación que codifican interferón (Ad-IFNα) frente a una diversidad de xenoinjertos tumorales humanos a continuación de inyección directa (Ahmed y col., Cancer Gene Therapy, 8: 788-95 (2001)), que incluían xenoinjertos de carcinoma de células transicionales de vejiga humano (TCC) (Izawa y col., Clin. Cancer Res., 8: 1258-1270 (2002)). Estos estudios muestran que el interferón puede mediar tanto actividad antitumoral directa como un efecto colateral significativo, caracterizado por la activación de células efectoras huésped, apoptosis potenciada y la inhibición de angiogénesis.

Una aplicación particularmente importante en las que se ha evaluado la eficacia de la proteína de interferón recombinante es en el tratamiento de cáncer de vejiga. En los Estados Unidos se diagnostican cánceres de vejiga superficiales en más de 45.000 pacientes/año. La enfermedad se caracteriza típicamente como una malignidad lentamente progresiva que se origina a partir del revestimiento de superficie del urotelio. Aunque la mayoría de estos cánceres superficiales se han tratado de forma adecuada con resección transuretral periódica (TUR) y vigilancia, esto dista mucho de un enfoque óptimo debido a que el 60 al 70 por ciento de tumores superficiales reaparecen después de TUR y hasta el 30 por ciento evoluciona a cánceres más agresivos y potencialmente letales. El índice elevado de reaparición y la imprevisibilidad de los patrones de progresión han conducido al uso extendido de terapia intravesical para el control local de la enfermedad. La inmunoterapia con Bacilo de Calmette-Guerin (BCG) instilado intravesicalmente habitualmente puede retardar la progresión de la enfermedad en pacientes diagnosticados recientemente. Desafortunadamente, esta terapia no produce un cambio cualitativo en la biología subyacente del tumor y muchos pacientes permanecen en riesgo sustancial de un progreso eventual a un cáncer invasivo con peligro para la vida. De hecho, incluso con vigilancia y seguimiento cercano, al menos el 50% de los pacientes eventualmente recaerá y el 30% morirá de cáncer de vejiga metastásico, a pesar de presentar originalmente carcinoma in situ “únicamente”. Herr y col., J. Urol., 163: 60-61 (2000) y Dalbagni y col., Urol. Clin. North Am., 27: 137-146 (2000). Claramente, son necesarias terapias intravesicales más eficaces para mejorar la supervivencia global y proporcionar una alternativa a la cistectomía radical.

El interferón-α2b (IFNα2b) recombinante (Intrón A) intravesical se tolera bien como una monoterapia en pacientes con cáncer de vejiga superficial y es una indicación aprobada para este agente en muchos países. El Intrón A ha demostrado una eficacia clínica relacionada con la dosis como una terapia de rescate en el caso de fallo de BCG, aunque la durabilidad de la respuesta está limitada y la mayoría de los pacientes recaen dentro del primer año de tratamiento. Belldegrun y col., J. Urol., 159(6): 1793-801 (1998). Recientemente, se ha combinado Intrón A con BCG en un intento de potenciar la respuesta inmune celular a BCG y mejorar la respuesta a la terapia. O'Donnell y col., J. Urol., 166: 1300-1304 (2001). La terapia de combinación ha sido eficaz en TCC refractario a BCG, pero muchos de estos pacientes que responden inicialmente recaen con enfermedad superficial y en última instancia necesitan cistectomía.

La terapia génica que emplea vectores recombinantes que codifican especies de interferón proporciona un enfoque prometedor alternativo al tratamiento de cáncer de vejiga superficial refractario. La administración local puede maximizar la expresión génica en el urotelio y minimizar la distribución del vector a órganos vitales fuera de la vejiga. Adicionalmente, la transferencia eficaz de un gen que codifica una proteína secretada (por ejemplo, IFNα2b) a células tanto normales como malignas del urotelio puede generar un efecto colateral antitumoral potente coincidente con concentraciones de proteína local sostenidas en la orina.

En un primer aspecto de la presente invención se proporciona un adenovirus recombinante sin capacidad de replicación que codifica un interferón α2b para su uso en el tratamiento de un tumor resistente a interferón de la vejiga, en el que el adenovirus se tiene que usar junto con un agente potenciador que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

En un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un agente potenciador que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

para su uso en el tratamiento de un tumor resistente a interferón de la vejiga, en el que el agente potenciador se tiene que usar junto con un adenovirus recombinante sin capacidad de replicación que codifica interferón α2b.

También se proporciona el uso de un adenovirus recombinante sin capacidad de replicación que codifica un interferón α2b para la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un tumor resistente a interferón de la vejiga, en el que el medicamento se tiene que usar junto con un agente potenciador que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona un agente potenciador que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

para la preparación de un medicamento para su uso en un tumor resistente a interferón de la vejiga, en el que el medicamento se tiene que usar junto con un adenovirus recombinante sin capacidad de replicación que codifica un interferón α2b.

En otro aspecto de la presente invención se proporciona una formulación para instilación intravesical a la vejiga que comprende un agente potenciador o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

y un vector adenoviral recombinante sin capacidad de replicación que codifica interferón α2b para su uso en el tratamiento de un tumor de la vejiga resistente a interferón.

10 Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 proporciona un dato del efecto de Ad-IFN-α2α1/Syn 3 o Ad-IFN-α2b/Syn3 intravesical sobre la regresión tumoral. El gráfico a la izquierda del panel muestra disminución marcada en el tamaño del tumor antes del tratamiento 21 días después de tratamiento* con Ad-IFNα2α1/Syn 3 o Ad-IFNα2b/Syn3, P=0,0024. Todos los otros grupos de tratamiento mostraron crecimiento tumoral progresivo incluyendo Ad-IFNα2α1 sin Syn3 o la proteína IFNα2α1 en solitario. A la derecha hay una serie de microfotografías de fluorescencia que proporcionan un ejemplo representativo de imágenes de tumor antes del tratamiento y aquellas tomadas 21 días más tarde de ratones individuales en cada grupo de tratamiento.

La Figura 2 proporciona una demostración de expresión de IFN prolongada a continuación de tratamiento intravesical de Ad-IFN/Syn3. El Panel A demuestra que se observan niveles sostenidos de IFN en los homogenados 20 de vejiga de ratones atímicos tratados una vez con Ad-IFNα2b/Syn3 que se aumentó después de dos exposiciones. Por el contrario, tratamiento similar con 200.000 UI de proteína Intrón A no mostró tales niveles elevados o prolongados de IFN. Las flechas indican cuándo se proporcionaron el tratamiento... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un adenovirus recombinante sin capacidad de replicación que codifica un interferón α2b para su uso en el tratamiento de un tumor resistente a interferón de la vejiga, en el que el adenovirus se tiene que usar junto con un agente potenciador que tiene la fórmula:

2. El adenovirus de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un tumor resistente a interferón de la vejiga, en el que el adenovirus se usa simultáneamente a la exposición de la vejiga al agente potenciador, preferentemente dentro de una hora de la exposición de la vejiga al agente potenciador.

**(Ver fórmula)**

3. El adenovirus de la reivindicación 1 ó 2 para su uso en el tratamiento de un tumor resistente a interferón de la 10 vejiga, en el que el adenovirus y el agente potenciador son para ser administrados.

4. Un agente potenciador que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

para su uso en el tratamiento de un tumor resistente a interferón de la vejiga, en el que el agente potenciador son para ser administrados junto con un adenovirus recombinante sin capacidad de replicación que codifica interferón 15 α2b.

5. El agente potenciador de la reivindicación 4 para su uso en el tratamiento de un tumor resistente a interferón de la vejiga, en el que el adenovirus se usa simultáneamente a la exposición de la vejiga al agente potenciador, preferentemente dentro de una hora de la exposición de la vejiga al agente potenciador.

6. El agente potenciador de la reivindicación 4 para su uso en el tratamiento de un tumor resistente a interferón de la 20 vejiga, en el que el adenovirus y el agente potenciador son para ser administrados simultáneamente.

7. El agente potenciador de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 para su uso en el tratamiento de un tumor resistente a interferón de la vejiga, en el que el tumor es un tumor superficial.

8. El uso de un adenovirus recombinante sin capacidad de replicación que codifica un interferón α2b para la

preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un tumor resistente a interferón de la vejiga, en el 25 que el medicamento son para ser administrados junto con un agente potenciador de la técnica que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

9. El uso de un agente potenciador que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

para la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un tumor resistente a interferón de la 5 vejiga, en el que el medicamento son para ser administrados junto con un adenovirus recombinante sin capacidad de replicación que codifica un interferón α2b.

10. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9, en el que el adenovirus se usa simultáneamente a la exposición de la vejiga al agente potenciador, preferentemente dentro de una hora de la exposición de la vejiga al agente potenciador.

11. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9, en el que el adenovirus y el agente potenciador son para ser administrados simultáneamente.

12. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que el tumor es un tumor superficial.

13. Una formulación para instilación intravesical a la vejiga que comprende un agente potenciador o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la fórmula:

14. El adenovirus de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de un tumor resistente a interferón de la vejiga o la formulación de la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de un tumor resistente a interferón de la vejiga, en el que el tumor es un tumor superficial.

15. El adenovirus o agente potenciador de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en el tratamiento de un tumor resistente a interferón de la vejiga, son para ser administrados por vía intravesical.

16. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento son para ser administrados por vía intravesical.

 

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