Células terapéuticas, pero no células madre embrionarias humanas,

para su uso en el tratamiento un sistemanervioso central dañado o en degeneración o lesionado de un animal, causado el daño o la degeneración por unaenfermedad o afección neurológica que da como resultado la pérdida o muerte de células del sistema nerviosocentral, comprendiendo dicho tratamiento:

aplicar las células terapéuticas al tercio superior de la cavidad nasal del animal; y permitir que las célulasterapéuticas accedan al sistema nervioso central dañado evitando la barrera hematoencefálica.

Procedimientos, composiciones farmacéuticas y artículos de fabricación para administrar células terapéuticas al sistema nervioso central animal.

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a células terapéuticas y composiciones farmacéuticas para administrar al tercio superior de la cavidad nasal de mamífero, permitiendo de este modo que las células terapéuticas eviten la barrera hemato-encefálica para prevenir y/o tratar el sistema nervioso central de mamífero dañado, en degeneración y/o lesionado.

Descripción de la técnica relacionada

Muchas afecciones neurológicas se producen por el daño en o la pérdida, es decir, muerte, de cierta poblaciones celulares del sistema nervioso central mediante envejecimiento, enfermedad o lesión. Las células dañadas o destruidas en estas afecciones no están intrínsecamente sustituidas, por tanto, el sistema nervioso central está dañado y/o en degeneración con pérdida de función resultante. Pruebas recientes demuestran que la sustitución neuronal y la reconstrucción parcial del circuito neuronal es posible mediante terapias de trasplante celular. Gran parte del trabajo inicial en el campo ha usado terapias de células fetales. Sin embargo se ha demostrado más recientemente que el sistema nervioso de mamífero en desarrollo e incluso de adulto contiene una población de células madre neuronales multipotenciales no diferenciadas que presentan propiedades plásticas que son ventajosas para el diseño de estrategias regenerativas neuronales más eficaces para muchas de estas afecciones neurológicas.

Las afecciones, enfermedades y/o lesiones neurológicas que dan como resultado SNC dañado y/o en degeneración, es decir, muerte celular, comprenden enfermedad de Alzheimer, alteración cognitiva leve, alteración de la memoria asociada con la edad, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebrovascular que incluye ictus, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, esclerosis lateral amiotrófica familiar, demencia de cuerpos de Lewy, aterosclerosis, esquizofrenia, autismo, disquinesia tardía, esclerosis múltiple, trastornos de ataques, enfermedad de Wilson, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Hallervorden-Spatz, atrofia multisistémica, enfermedad de Huntington, degeneración ganglionar basal familiar, síndrome de Down, cataratas, hemocromatosis, talasemia, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea, lesión cerebral y lesión de médula espinal. Además, ciertos procedimientos médicos, por ejemplo, la cirugía de revascularización coronaria (CABG) están asociados con complicaciones neurológicas que dan como resultado daño y/o degeneración del sistema nervioso central y muerte celular concomitante. En el caso de CABG, la cirugía se realiza en más de 800.000 pacientes a nivel mundial cada año. Muchos de los procedimientos de CABG realizados están asociados con complicaciones neurológicas. Estas complicaciones varían desde ictus en hasta el 16% de los pacientes hasta deterioro cognitivo general teniendo el 50% de los pacientes alteración post-quirúrgica y teniendo lugar un deterioro progresivo en algunos pacientes a lo largo de los siguientes cinco años. Además en algunos pacientes de CABG se manifiesta un deterioro físico y conductual. Newman M F y col., N. Eng. J. Med. 344:395-402 (2001) ; Brillman J., Neurol. Clin. 11:475-495 (1993) ; y Seines, O. A, Ann. Thorac. Surg. 67:1669-1676 (1999) son instructivos.

Se ha demostrado que las células madre neuronales sustituyen las células perdidas y que están muriendo y los circuitos neuronales perdidos en el SNC dañado y/o en degeneración en terapias de sustitución celular. Por ejemplo, el tratamiento de ratones con MPTP, un fármaco que destruye selectivamente las células dopaminérgicas en el tronco cerebral, seguido del injerto para una población de células madre neuronales, dio como resultado una población de células dopaminérgicas reconstituida compuesta de células tanto donadoras como huésped. Los estudios similares en ratones usando un modelo de lesión cerebral isquémica por hipoxia mostró que el trasplante de células madre neuronales aumentó la recuperación del sistema dañado (Park y col. (1999) J. Neurotrauma 16:675-687 y Park y col. (1997) Soc. Neurosci. Abst. 23:346) . En pacientes con ictus, el trasplante de células de una línea celular neuronal humana mostró la mejora de la función neurológica. (Kondziolka D., y col., (2000) “Transplantation of cultured human neuronal cells for patients with stroke”. Neurology. 55: 565-9) . En un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer, el trasplante de células madre neuronales en las cortezas prefrontal y parietal alivió espectacularmente los déficits colinérgicos y la alteración de la memoria reciente asociada con EA. (Wang, Q., y col., (2006) “Neural stem cells transplantation in cortex in a mouse model of Alzheimer’s disease”. J Med Invest.,

53: 61-9) .

Además, en enfermedad de Parkinson, las neuronas que degeneran en el sistema nervioso central de mamífero comprenden las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. Las estrategias de sustitución de células actuales para pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada comprenden injertos intra-cuerpo estriado de neuronas dopaminérgicas de sustancia negra de embriones humanos de 6 a 9 semanas de edad. Las mejoras clínicas se desarrollan gradualmente a lo largo de los primeros 6-24 meses después del trasplante (Olanow y col. (1996) Trends Neurosci. 19: 102-109 y Lindvall y col. (1999) Mov. Disord. 14:201-205) . Se ha demostrado que los trasplantes de células madre de diferente origen, por ejemplo, hematopoyético, embrionario, dan como resultado varios beneficios clínicos en pacientes con enfermedad de Parkinson grave (Freed, CR, y col. (Transplantation of embr y onic dopamine neurons for severe Parkinson’s disease. N Engl J Med 2001; 344: 710-719) .

Se realizaron beneficios similares con pacientes con esclerosis múltiple progresiva (Ni XS, y col., (2006) “Autologous hematopoietic stem cell transplantation for progressive multiple sclerosis: report of efficacy and safety at three yr of follow up in 21 patients” Clin Transplant. 20: 485-9) (sugiriendo adicionalmente que el tratamiento de EM podría combinar la inmunomodulación con modalidades neuroprotectoras tales como terapia basada en células para conseguir el máximo beneficio clínico) .

Además, el primer estudio de trasplante de cuerpo estriado de feto a adulto humano se ha realizado en tres pacientes sin demencia con enfermedad de Huntington moderadamente avanzada. La evaluación por formación de imágenes por resonancia magnética después de un año documentó la supervivencia y el desarrollo del injerto sin desplazamiento del tejido circundante. Todos los pacientes mejoraron en alguna medida en la función cognitiva (Kopyov y col. (1998) J. Exp. Neurol. 149:97-108) . Véase también, Date y col. (1997) J. Exp. Neurol. 147: 10-17.

Cada uno de los modelos y procedimientos conocidos para terapias basadas en células terapéuticas requiere la intervención quirúrgica, es decir, trasplante de células madre neuronales usando técnicas de injerto invasivas y/o procedimientos de suministro sistémicos que no se dirigen a las áreas lesionadas del sistema nervioso central. Sería altamente ventajoso proporcionar células o una composición farmacéutica que proporcionaría célula terapéuticas incluyendo, pero sin limitación, células madre neuronales, de un modo no invasivo y altamente dirigido.

Por ejemplo, sería ventajoso suministrar tales células terapéuticas al sistema nervioso central en degeneración de tal forma que se evitara la exposición sistémica. Ninguna composición farmacéutica conocida actualmente proporciona tales ventajas. La presente invención proporciona células terapéuticas para aplicar al tercio superior de la cavidad nasal, evitando de este modo la barrera hemato-encefálica y administrando las células terapéuticas y otros compuestos directamente al sistema nervioso central.

Ciertas realizaciones de la presente invención comprenden antibióticos nasales y/o mucosales para ayudar a proteger al paciente sujeto de que las bacterias nasales migren a lo largo de la ruta neural seguido de las células terapéuticas y/o el compuesto farmacéutico aplicados. Tales antibióticos se conocen bien cuando se aplican tópicamente pero ninguno se administra como un pre-tratamiento, co-tratamiento y/o post-tratamiento, por vía sistémica y/o intranasal, junto con aplicación intranasal de... [Seguir leyendo]

1. Células terapéuticas, pero no células madre embrionarias humanas, para su uso en el tratamiento un sistema nervioso central dañado o en degeneración o lesionado de un animal, causado el daño o la degeneración por una enfermedad o afección neurológica que da como resultado la pérdida o muerte de células del sistema nervioso central, comprendiendo dicho tratamiento:

aplicar las células terapéuticas al tercio superior de la cavidad nasal del animal; y permitir que las células terapéuticas accedan al sistema nervioso central dañado evitando la barrera hematoencefálica.

2. Células terapéuticas para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo dicho tratamiento adicionalmente administrar las células terapéuticas a un tejido inervado por el nervio olfativo, en el que la al menos una célula terapéutica evita la barrera hematoencefálica para acceder al sistema nervioso central dañado; y minimizar el suministro sistémico de las células terapéuticas en el exterior del sistema nervioso central.

3. Células terapéuticas para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo dicho tratamiento adicionalmente aplicar al tercio superior de la cavidad nasal del animal al menos un agente de mejora del suministro en una cantidad eficaz dentro de una composición farmacéutica que comprende las células terapéuticas o antes de aplicar las células terapéuticas.

4. Células terapéuticas para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en las que el al menos un agente de mejora del suministro comprende uno del grupo que consiste en hialuronidasa, agentes lipófilos, factor inhibidor de leucemia, actividad inductora de migración y neuregulina.

5. Células terapéuticas para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en las que las células terapéuticas comprenden al menos una del grupo que consiste en células eucariotas y células madre.

6. Células terapéuticas para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo dicho tratamiento adicionalmente aplicar la al menos una célula terapéutica al tercio superior de la cavidad nasal del animal en una cantidad fisiológicamente eficaz para proporcionar acción terapéutica que comprende sustitución de células perdidas y/o que están muriendo en el sistema nervioso central dañado.

7. Células terapéuticas para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en las que la enfermedad o afección neurológica comprende al menos una del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer e isquemia.

8. Células terapéuticas para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo dicho tratamiento adicionalmente pretratar el tercio superior de la cavidad nasal con al menos un antibiótico en una cantidad eficaz antes de aplicar las células terapéuticas.

9. Células terapéuticas para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo dicho tratamiento adicionalmente proporcionar en una cantidad eficaz al menos uno del grupo que consiste en antibiótico, agente regulador y agente inmunosupresor dentro de una composición farmacéutica que comprende las células terapéuticas o antes de aplicar las células terapéuticas.

10. Células terapéuticas para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo dicho tratamiento adicionalmente aplicar una composición farmacéutica que comprende las células terapéuticas al tercio superior de la cavidad nasal del animal en una cantidad fisiológicamente eficaz para proporcionar acción terapéutica y comprende sustitución de células perdidas y/o que están muriendo en el sistema nervioso central dañado.

11. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un sistema nervioso central dañado o en degeneración o lesionado de un animal, causado el daño o la degeneración por una enfermedad o afección neurológica que da como resultado la pérdida o muerte de células del sistema nervioso central, que comprende:

células terapéuticas, pero no células madre embrionarias humanas, en la que el tratamiento comprende

administrar la composición farmacéutica al tercio superior de la cavidad nasal del animal; y permitir que las

células terapéuticas accedan al sistema nervioso central dañado evitando la barrera hematoencefálica

12. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende células terapéuticas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-10.

13. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 11 ó 12, que comprende además al menos uno del grupo que consiste en agente de mejora de suministro, antibiótico, agente inmunosupresor y agente regulador.

14. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el agente de mejora del suministro es al menos uno del grupo que consiste en hialuronidasa, agentes lipófilos, factor inhibidor de leucemia, actividad de inducción de migración y neuregulina

15. Células terapéuticas o compasión farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en las que el animal es un mamífero.