Procedimientos y composiciones para la extracción de venas y autotransplante.

Un procedimiento de tratamiento de un explante venoso antes de transplantar, que comprende:

(a) estabilizar un explante venoso con erioglaucina/Colorante Azul nº1 para producir un explante venoso, en el que erioglaucina/Colorante Azul nº1 se aplica al explante venoso con un rotulador y/o con una solución tamponada que contiene erioglaucina/Colorante Azul nº1 a un pH de 7,0-7,6; y

(b) conservar la viabilidad funcional del explante venoso estabilizado.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/059459.

Solicitante: VANDERBILT UNIVERSITY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 305 Kirkland Hall, 2201 West End Avenue Nashville, TN 37240 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BROPHY, COLLEEN, KOMALAVILAS, PADMINI, CHEUNG-FLYNN,JOYCE, HOCKING,KYLE, EAGLE,SUSAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/185 (Acidos; Sus anhídridos, cloruros o sales, p. ej. ácidos del azufre, ácidos imidicos, hidrazónicos o hidroxímicos (ácidos hidroxámicos A61K 31/16; peroxiácidos A61K 31/327))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen sustancias... > A61K35/44 (Vasos sanguíneos; Células del músculo liso vascular; Células endoteliales; Células progenitoras endoteliales)

PDF original: ES-2524549_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Procedimientos y composiciones para la extracción de venas y autotransplante Campo de la invención

La invención se refiere en general a los campos de vena antologa, injerto de vena, conservación de vena, conservación de tejido, hiperplasia de la intima, vasoespasmo, productos farmacéuticos, dispositivos y biología vascular.

Antecedentes de la invención

La vena safena mayor humana (VSH) sigue siendo el conducto más usado para derivación de arterias coronaria y periféricas. La VSH normalmente se extrae de la pierna con exposición quirúrgica directa o extracción endoscópica de la vena. Las ramas se ligan y la vena se extrae y se coloca en la "mesa negra" antes de la implantación. La mayoría de los cirujanos introducen la VSH en solución salina heparinizada a temperatura ambiente. La vena se canula en el extremo distal y se distiende manualmente (con una jeringuilla) con solución salina heparinizada. Esto permite la identificación y unión de las ramas laterales que se han perdido durante la extracción. Esta distensión manual conduce a daños en la vena. Las venas también se marcan con un marcador de piel quirúrgico para optimizar la orientación durante la implantación.

De más de 1 millón de procedimientos de derivación coronaria que se realizan todos los años en el mundo, el 1- 15% de los injertos de vena coronaria sufren una oclusión trombótica temprana; un 1-15% adicional se ocluyen en los siguientes 1-5 años debido a hiperplasia de la íntima y un 3-4% más se incluyen en los siguientes 5-7 años por la aterosclerosis progresiva superpuesta sobre la hiperplasia de la íntima. Menos de la mitad de los injertos de venas siguen permeables tras 12 años (Motwani y Topol, 1998). La colusión de los injertos venosos conduce a infarto de miocardio, pérdida de extremidades y muerte.

La causa principal del fallo de las derivaciones arteriales es la hiperplasia de la íntima (Clowes y Reidy, 1991). A pesar de los muchos recientes avances tecnológicos en las intervenciones vasculares, la hiperplasia de la íntima sigue siendo un problema caro y mórbido no resuelto. La hiperplasia de la íntima está mediada por una secuencia de acontecimientos que incluyen la proliferación del músculo liso vascular, la migración, la modulación fenotlpica y la producción de matriz extracelular (Allalre y Clowes, 1997; Mosse et al., 1985). Este proceso conduce a un estrechamiento patológico de la luz del vaso, estenosis del injerto y, en última Instancia, fallo del injerto (LoGerfo et al., 1983).

Una serle de fármacos que se han probado para determinar su capacidad para inhibir la hiperplasia de la íntima han fracasado en los ensayos clínicos. Los agentes antitrombóticos y antiplaquetarios, tales como warfarina, clopidogrel y aspirina, tiene poco o ningún efecto sobre la hiperplasia de la íntima (Kent y Liu, 24). Se ha demostrado que las endoprótesis vasculares que liberan fármacos son eficaces en la prevención de la reestenosis tras angioplastia coronaria; no obstante, no se ha aprobado ninguna sustancia terapéutica para conductos autólogos. Dos ensayos clínicos de tamaño grande para la prevención del fallo de los injertos de venas vasculares coronarios y periféricos usando um debo E2F (una secuencia corta de ADN que se une a factores de transcripción y secuestra estas proteínas) para prevenir la proliferación del músculo liso fallaron en su criterio de valoración principal. Los datos de estos ensayos clínicos grandes sugieren que simplemente limitando la respuesta de proliferación no es adecuado para prevenir la hiperplasia de la íntima (Mann et al., 1999; Alexander et al., 25). Por tanto, se tiene que apuntar a otros mecanismos distintos a la proliferación para el éxito de la prevención del fallo del injerto venoso.

La lesión en el injerto venoso durante la extracción produce vasoespasmo e hiperplasia de la íntima, que hace que se ocluyan los injertos. Por tanto, sería de gran beneficio identificar nuevos procedimientos quirúrgicos y terapéuticas para prevenir la lesión en el injerto durante la extracción y la posterior hiperplasia de la íntima.

Sumario de la invención

Por tanto, de acuerdo con la presente invención se proporciona un procedimiento de tratar un explante venoso antes del transplante que comprende (a) estabilizar un explante venoso con erioglaucina/Colorante Azul n° 1 para producir un explante venoso estabilizado, en el que la con erioglaucina/Colorante Azul n° 1 se aplica al explante venoso con un rotulador y/o con una solución tampón que contiene el erioglaucina/Colorante Azul n° 1 a un pH de 7, - 7,6; y (b) preservar la viabilidad funcional del explante venoso estabilizado. En una realización se puede aplicar erioglaucina/Colorante Azul n° 1 al explante venoso mediante un rotulador que comprende un colorante y en el que el colorante comprende erioglaucina/Colorante azul n° 1. En otra realización, se puede aplicar erioglaucina/Colorante Azul n° 1 al explante venoso poniendo en contacto el explante venoso con una solución tamponada que comprende el erioglaucina/Colorante Azul n° 1 a un pH de 7,-7,6. El procedimiento puede además restaurar la viabilidad funcional del explante venoso que antes de la etapa (a) no era viable. La viabilidad funcional del músculo liso se define en el presente documento como la capacidad para contraerse en respuesta a la despolarización o a agonistas. Para el endotelio, la viabilidad se define la capacidad de los vasos recontraídos para relajarse la respuesta al acetilcolina. Adicionalmente, la solución tamponada puede comprender además heparina, solución

salina tamponada, MOPS, HEPES, PIPES, acetato y/o Plasmalyte. El pH de la solución tamponada puede ser, por ejemplo, 7,35-7,45 o 7,, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5 o 7,6.

Adicionalmente, la solución tamponada puede comprender además sulfato de magnesio o solución salina equilibrada de Hank.

Adicionalmente, la solución tamponada puede comprender además uno o más de un agente anticontráctil, un agente antioxidante, un oligosacárido, un agente coloidal, un agente antiinflamatorio, un conservante de la función endotelial, un regulador metabólico, un hidrogel, un inhibidor de la proteína del shock térmico 27 (HSP27), un regulador de HSP2 y/o un inhibidor de la quinas MAPKAP 2.

Adicionalmente, el agente anticontráctil puede ser al menos uno de un inhibidor de la fosfodiesterasa (p. ej., papaverina, sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, udenafilo, avanafilo cilistizol, pentoxifilina, dipiridamol o una combinación de los mismos), un bloqueante de los canales de calcio (p. ej., amlodipina, aranidipina, azelnidipina, barnidipina, cilnidipina, clevidipina, efonidipina, felodipina, lacidipina, lercanidipina, mandipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, netrendipina, prandipina o una combinación de los mismos), un donante de óxido nítrico (p. ej., nitroprusiato sódico, nitroglicerina o una combinación de las mismas), o un análogo de nucleótidos cíclicos (dibutiril cAMP, dibutiril cGMP o una combinación de los mismos o una combinación de los mismos.

Adicionalmente, el agente antioxidante puede ser, por ejemplo, N-acetilcisteína, alopurinol, glutatión, manitol, ácido ascórbico, un tocoferol, un tocotrienol o un fenol de té verde o una combinación de los mismos.

Además, el oligosacárido puede ser, por ejemplo, ácido lactobiónico, rafinosa otrehalosa, o una combinación de los mismos.

Adicionalmente, el agente coloidal puede ser, por ejemplo, almidón de hidroxietilo, dextrano, sangre o albúmina, o una combinación de los mismos.

Adicionalmente, el agente antiinflamatorio puede ser, por ejemplo, un corticosteroide (p. ej., dexametasona, hidrocortisona, cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento de tratamiento de un explante venoso antes de transplantar, que comprende:

(a) estabilizar un explante venoso con erioglaucIna/Colorante Azul n°1 para producir un explante venoso, en el que erioglaucina/Colorante Azul n°1 se aplica al explante venoso con un rotulador y/o con una solución tamponada que contiene erioglaucina/Colorante Azul n°1 a un pH de 7,-7,6; y

(b) conservar la viabilidad funcional del explante venoso estabilizado.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que erioglaucina/Colorante Azul n°1 se aplica al explante venoso con un rotulador que comprende un colorante y en el que el colorante comprende erioglaucina/Colorante Azul n°1.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que se aplica erioglaucina/Colorante Azul n°1 al explante venoso poniendo en contacto el explante venoso con una solución tamponada que comprende erioglaucina/Colorante Azul n°1 a un pH de 7,-7,6.

4. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que el procedimiento restablece la viabilidad funcional del explante venoso que, antes de la etapa (a) de la reivindicación 1, no era viable.

5. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dicha solución tamponada comprende además heparina, solución salina tamponada con fosfato, MOPS, HEPES, PIPES, acetato y/o Plasmalyte.

6. El procedimiento de las reivindicaciones 3 o 5, en el que dicha solución tamponada comprende además uno o más de un agente anticontráctil (tal como un Inhibidor de la fosfodiesterasa, un bloqueante de los canales de calcio, un donante de óxido nítrico o un análogo de nucleótidos cíclicos), un agente antioxidante (tal cono N-acetilcisteína, alopurinol, glutatión, manitol, ácido ascórbico, un tocoferol, un tocotrienol o un fenol de té verde), un oligosacárido (tal como ácido lactobiónico, rafinosa o trehalosa), un agente coloidal (tal como hidroxletilalmidón, dextrano, sangre o albúmina), un agente antiinflamatorio (tal como un corticosteroide, un antiinflamatorio no esteroideo, un inhibidor de la MAPKAP quinasa 2, anti-TNF-a, anti-IL-1-p, o un inhibidor de la Cox-2), un conservante de la función endotellal (tal como un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, un inhibidor del receptor de angiotensina, una estatlna, metformina o un estrógeno), un regulador metabólico (tal como glucosa, adenosina, amillna, péptido génlco relacionado con la calcltonlna o Insulina), un hidrogel (por ejemplo, un hidrogel compuesto por un pollsacárldo natural, tal como alginato, dextrano, chitosano y glucosaminoglucano, o un polímero hidrófilo, tal como polietilenglicol, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polihldroxibutirato o poll(n-lsoprop¡lacrilamida), un inhibidor de la proteína del shock térmico 27 (HSP27) (tal como un ARNsi o ARNmi que Inhibe la expresión de HSP27), un regulador de HSP2 (tal como un anti-ARNml que potencia la expresión de HSP2) y/o un Inhibidor de la quinasa MAPKAP 2 (tal como un Inhibidor peptídlco).

7. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dicho explante está marcado con un marcador sin alcohol y, opcionalmente, en el que dicho marcador comprende un colorante que comprende erioglaucina/Colorante Azul n°1 y, además opclonalmente, en el que el procedimiento restaura la viabilidad funcional de un explante venoso que, antes de estabilizar la etapa (a) de la reivindicación 1, no era viable.

8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el explante venoso estabilizado se caracteriza además por ser capaz de generar una fuerza contráctil superior a la de un vaso sanguíneo control cuando se contrae con KCI in vitro.

9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el explante venoso estabilizado se caracteriza además por ser capaz de resistir presiones de lavado internas de menos de 26,7 kPa cuando está distendido y, opcionalmente, en el que la luz de los explantes venosos estabilizados se lava con la solución tamponada a presiones de lavado inferiores a 26,7 kPa.

1. Un rotulador quirúrgico estéril en el que (i) el rotulador está cargado con un colorante que comprende erioglaucina/Colorante Azul n° 1 o (ii) el rotulador está vacío y se proporciona con erioglaucina/Colorante Azul n° 1 en una solución estéril o en forma de reactivo estéril para que un usuario cargue el rotulador.

11. Un kit de transplante de vena estéril, que comprende:

(a) un rotulador quirúrgico estéril de acuerdo con la reivindicación 1; y

(b) una solución fisiológica tamponada estéril o reactivos estériles para fabricarla; en el que el kit opcionalmente comprende además uno o más de

(c) un recipiente adecuado para bañar un explante venoso;

(d) uno o más de heparina, un agente anti-contráctil, un agente antioxidante, un oligosacárido, un agente coloidal, un agente antiinflamatorio, un conservante de la función endotelial, un regulador metabólico, un

hidrogel, un inhibidor de la proteína del shock térmico, sulfato de magnesio y/o un inhibidor de la quinas MAPKAP 2;

(e) un dispositivo para lavar la luz de un explante venoso, en el que dicho dispositivo está diseñado para prevenir las presiones de lavado en el interior del explante venoso superiores a 26,7 kPa o de más de 2 kPa y, opcionalmente, en el que el dispositivo comprende una jeringuilla y/o un catéter y una válvula de venteo y, además opcionalmente, en el que la jeringuilla o catéter comprende una punta con forma de bala que comprende una luz para la introducción en un extremo proximal de dicho explante venoso; y/o

(f) una pinza diseñada para sujetar dicho explante venoso.

12. El kit de la reivindicación 11, en el que dicha solución tamponada comprende solución salina tamponada con fosfato, MOPS, HEPES, PIPES, acetato o Plasmalyte y en el que dicha solución tamponada está a pH de 7,-7,6.

13. Una solución tamponada estéril de pH de 7,-7,6, en la que dicha solución tamponada comprende erioglaucina/Colorante Azul n° 1, y opclonalmente además comprende heparina.

14. La solución de la reivindicación 13, en la que dicha solución tamponada comprende solución salina tamponada con fosfato, MOPS, HEPES, PIPES, acetato o Plasmalyte.

15. La solución de la reivindicación 13, en la que dicha solución tamponada comprende además uno o más de un agente antlcontráctil (tal como un inhibidor de la fosfodiesterasa, un bloqueante de los canales de calcio, un donante de óxido nítrico o un análogo de nucleótldos cíclicos), un agente antloxldante (tal cono N-acetilcisteína, alopurlnol, glutatión, manitol, ácido ascórbico, un tocoferol, un tocotrienol o un fenol de té verde), un oligosacárido (tal como ácido lactobiónico, rafinosa o trehalosa), un agente coloidal (tal como hldroxletllalmldón, dextrano, sangre o albúmina), un agente antiinflamatorio (tal como un corticosteroide, un antllnflamatorlo no esteroldeo, un inhibidor de la MAPKAP quinasa 2, anti-TNF-a, anti-IL-1-(3, o un Inhibidor de la Cox-2), un conservante de la función endotelial (tal como un inhibidor de la enzima convertldora de la anglotenslna, un inhibidor del receptor de anglotenslna, una estatina, metformina o un estrógeno), un regulador metabóllco (tal como glucosa, adenoslna, amlllna, péptldo génico relacionado con la calcitonina o insulina), un hidrogel (tal como un hidrogel compuesto por un pollsacárldo natural tal como alglnato, dextrano, chitosano y glucosamlnoglucano, o un polímero hidrófilo tal como polletllengllcol, metilcelulosa, hidroximetllcelulosa, hidroxietllcelulosa, polihldroxlbutirato o poli(n-isopropilacrilamlda), un Inhibidor de la proteína del shock térmico 27 (HSP27) (tal como un ARNsi o ARNml que Inhibe la expresión de HSP27), un regulador de HSP2 (tal como un anti-ARNmi que potencia la expresión de HSP2) y/o un Inhibidor de la quinasa MAPKAP 2 (tal como un inhibidor peptídico).

16. La solución de la reivindicación 13, en la que dicho pH es 7,35-7,45 o es seleccionado de pH 7,, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5 o 7,6.

17. Un colorante que comprende erioglaucina/Colorante Azul n° 1 para su uso en el marcado de una vena en un paciente antes de la extracción de la vena del paciente.

18. Uso de erioglaucina/Colorante Azul n° 1 para marcar un explante venoso.

19. Uso de erioglaucina/Colorante Azul n° 1 para estabilizar y/o conservar o restablecer la viabilidad funcional de un explante venoso.