Procedimiento de uso de monóxido de carbono [11C] en la síntesis de marcaje interno de ésteres marcados con 11C mediante carbonilación fotoinducida de radicales libres sensitizados.

Un procedimiento de síntesis de marcaje, que comprende:

(a) proporcionar un montaje de reactor de UV que comprende una cámara de reacción a presión alta,

una fuente de luz UV focalizada con una guía lumínica, en la que la guía lumínica se usa para proporcionar fotoirradiación de una mezcla de reacción a través de una ventana en la cámara de reacción,

(b) disolver un alcohol y un fotosensibilizador,

(c) añadir un yoduro de alquilo o arilo a la solución de la etapa (b) para dar un volumen de reacción a marcar,

(d) introducir una mezcla de gas enriquecida con monóxido de carbono [11C] en la cámara de reacción del montaje de reactor de UV a través de la entrada de gas,

(e) introducir dicho volumen del reactivo a alta presión en la cámara de reacción a través de la entrada de líquido,

(f) poner en funcionamiento la fuente de luz UV focalizada y esperar un tiempo predeterminado mientras se produce la síntesis con marcaje y

(g) recoger el éster marcado de la cámara de reacción.

Procedimiento de uso de monóxido de carbono [11C] en la síntesis de marcaje interno sensitizados de ésteres marcados con 11C mediante carbonilación fotoinducida de radicales libres Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para el uso de marcaje interno con monóxido de carbonoisótopo. Más específicamente, la invención se refiere a un procedimiento y para producir una mezcla de gas enriquecida con monóxido de carbono [11C] y usar la mezcla de gas producida en la síntesis de marcaje interno mediante carbonilación fotoinducida. Los ésteres radiomarcados se proporcionan alcoholes, respectivamente, y yoduros de alquilo o arilo, así como fotosensibilizadores.

Antecedentes de la invención En varios estudios in vivo no invasivos con frecuencia se usar trazadores marcados con radionúclidos de emisión de positrones de vida corta (p. ej., 11C, t1/2=20, 3 min) en combinación con tomografía de emisión de positrones (PET) . Dada la radioactividad, las cortas semividas y las cantidades submicromolares de las sustancias marcadas se requieren procedimientos sintéticos extraordinarios para la producción de estos trazadores (véase, por ejemplo, Thorell y col., Label Comp. Radiopharm, 1993, 995-1005; Winstead y col., J. Med. Chem. 1978, 215-217, que describen la síntesis de ácidos marcados con C) . Una parte importante de la elaboración de estos procedimientos es el desarrollo y la manipulación de nuevos precursores marcados con 11C. Esto no solo es importante para marcar nuevos tipos de compuestos sino también para incrementar la posibilidad de marcar un compuesto dado en diferentes posiciones.

Durante las últimas dos décadas la química de carbonilación usando monóxido de carbono se ha desarrollado significativamente. El desarrollo reciente de procedimientos tales como las reacciones de acoplamiento carbonilativas catalizadas con paladio ha proporcionado herramientas suaves y eficientes para la transformación del monóxido de carbono en diferentes compuestos de carbonilo.

Las reacciones de carbonilación usando monóxido de carbono [11C] tienen un valor principal para la síntesis con PET-trazador porque las sustancias biológicamente activas a menudo contienen grupos o funcionalidades que pueden derivar de un grupo carbonilo. Las síntesis son tolerantes a la mayoría de los grupos funcionales, lo que significa que se pueden ensamblar complejos bloques de construcción en la etapa de carbonilación para dar el compuesto diana. Esto es particularmente valioso en la síntesis con PET-trazador en la que sustratos no marcados deben combinarse con el precursor marcado lo más tarde posible en la secuencia de reacción, con el fin de disminuir el tiempo de síntesis y, por tanto, optimizar el rendimiento radioquímico sin corregir.

Cuando los compuestos se marcan con 11C, normalmente es importante maximizar la radioactividad específica. Con el fin de conseguirlo se debe minimizar la dilución isotópica y el tiempo de síntesis. La dilución isotópica del dióxido de carbono atmosférico puede ser sustancial cuando se usa dióxido de carbono 11C en una reacción de marcaje. Debido a la baja reactividad y concentración atmosférica del monóxido de carbono (0, 1 ppm frente a 3, 4 x 3x104 ppm para CO2, este problema se reduce con las reacciones que usan monóxido de carbono [11C].

La síntesis de monóxido de carbono [11C] a partir de dióxido de carbono [11C] usando una columna caliente que contiene agentes reductores tales como cinc, carbono o molibdeno se ha descrito anteriormente en varias publicaciones. Aunque el monóxido de carbono [11C] fue uno de los primeros compuestos marcados con [11C] en aplicarse en experimentos con trazadores en seres humanos, no ha sido hasta hace poco que se ha encontrado algún uso práctico en la producción de trazadores-PET. Una razón de esto es la baja solubilidad y la relativamente lenta velocidad de reacción del monóxido de carbono [11C] que produce una baja eficiencia de atrapamiento en el medio de reacción. El procedimiento general usando precursores tales como yoduro de metilo [11C], cianuro de hidrógeno [11C] o dióxido de carbono [11C] es transferir la radiactividad en una fase de gas y atrapar la radioactividad llevando la corriente de gas por un medio de reacción. Hasta hace poco este ha sido el único procedimiento accesible para manejar el monóxido de carbono [11C] en la síntesis con marcaje. Con este enfoque, cabe esperar que la parte principal de la síntesis con marcaje con monóxido de carbono [11C] proporcione un rendimiento muy bajo o falle completamente.

Sólo hay unos pocos ejemplos de síntesis con marcaje con 11C con utilidad práctica usando técnicas de presión alta (> 30 MPa) . En general, se pueden utilizar presiones altas para incrementar las velocidades de reacción y minimizar las cantidades de reactivos. Un problema con este enfoque es cómo limitar el precursor marcado en un reactor pequeño de presión alta. Otro problema es la construcción del reactor. Si se usa un tipo de columna habitual (es decir, un cilindro con tubos fijados a cada extremo) , la fase de gas realmente quedará excluida de forma eficiente de la fase de líquido durante la presurización. El motivo es que la fase de gas, en forma contraída, escapará a los tubos fijados y lejos de la cantidad principal del reactivo líquido.

La técnica de atrapamiento en frío se usa mucho en la manipulación de precursores marcados con 11C, particularmente en el caso del dióxido de carbono [11C]. No obstante, el procedimiento sólo se ha realizado en una única etapa y el compuesto marcado siempre se ha liberado en una corriente continua de gas simultánea al calentamiento del atrapamiento el frío. Además, el volumen del material usado para atrapar el compuesto marcado ha sido relativamente grande en relación con el sistema al que se ha transferido el compuesto marcado. Por tanto, la opción de usar esta técnica para la concentración radical del compuesto marcado y la miniaturización de los sistemas de síntesis no se ha explorado. Esto es especialmente digno de mención en vista del hecho de que la cantidad de compuesto marcado con 11C normalmente está en el intervalo de 20-60 nmol.

Recientes desarrollos técnicos para la producción y uso de monóxido de carbono [11C] ha hecho de éste un compuesto útil en la síntesis de marcaje. El documento WO 02/102711 describe un sistema y un procedimiento para la producción y uso de una mezcla de gas enriquecida con monóxido de carbono isótopo a partir de una mezcla de gas dióxido de carbono-isótopo. El monóxido de carbono [11C] puede obtenerse en rendimiento radioquímico alto a partir de dióxido de carbono [11C] producido por ciclotrón y se puede usar para dar compuestos diana con una radioactividad específica alta. Este reactor supera las dificultades enumeradas con anterioridad y es útil en la síntesis de compuestos marcados con 11C usando monóxido de carbono 11C en reacciones mediadas por paladio o selenio tal como describen Kihlberg y col, J.Label.Comp.Radiopharm. 2001, S990-S992. Con dicho procedimiento se puede marcar una amplia gama de compuestos de carbonilo (Kilhlberg, T.; Langstrom, B. J., Org. Chem. 1999, 9201-9205) . Sin embargo, el uso de reacciones mediadas por metales de transición está restringido por problemas relacionados con la reacción de competición de eliminación de β-hidruro, que excluye, o al menos restringe considerablemente, la utilización de electrófilos orgánicos que tengan hidrógeno en la posición β. Por tanto, una limitación de las reacciones mediadas por metales de transición es que la mayoría de los haluros de alquilo no se podrían usar como sustratos debido a la reacción de eliminación de β-hidruro. Un modo de sortear este problema es usar química de radicales libres sobre la base de la irradiación con luz de haluros de alquilo. Anteriormente, los inventores han tenido éxito en el uso de la química de radicales libres para la carbonilación de yoduros de alquilo usando aminas para dar amidas marcadas del documento WO 2005/042441.

No obstante, el intento de dar ésteres y ácidos usando alcoholes y agua como reactantes en lugar de aminas) supone un reto por la baja reactividad de los alcoholes y agua en estas condiciones de reacción (normalmente, los rendimientos de los ésteres en comparación con los de las amidas son del orden de 10 a 100 veces menores) . Un enfoque para resolver este problema es emplear bases fuertes para estimular estas reacciones. Se alcanzaron buenos rendimientos usando THF como disolvente, pero solo en presencia de una base (Itsenko y col., J. Org. Chem. 2005, 2244-2249) De un modo similar, en un procedimiento... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de síntesis de marcaje, que comprende:

(a) proporcionar un montaje de reactor de UV que comprende una cámara de reacción a presión alta, una fuente de luz UV focalizada con una guía lumínica, en la que la guía lumínica se usa para proporcionar fotoirradiación de una mezcla de reacción a través de una ventana en la cámara de reacción,

(b) disolver un alcohol y un fotosensibilizador,

(c) añadir un yoduro de alquilo o arilo a la solución de la etapa (b) para dar un volumen de reacción a marcar,

(d) introducir una mezcla de gas enriquecida con monóxido de carbono [11C] en la cámara de reacción del montaje de reactor de UV a través de la entrada de gas,

(e) introducir dicho volumen del reactivo a alta presión en la cámara de reacción a través de la entrada de líquido,

(f) poner en funcionamiento la fuente de luz UV focalizada y esperar un tiempo predeterminado mientras se produce la síntesis con marcaje y

(g) recoger el éster marcado de la cámara de reacción.

2. Un procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla de gas enriquecida con monóxido de carbono-[11C] se produce mediante un procedimiento que comprende:

(a) proporcionar dióxido de carbono-[11C] en un gas vehículo adecuado.

(b) convertir el dióxido de carbono-[11C] en monóxido de carbono-[11C] introduciendo dicha mezcla de gas en un dispositivo reactor,

(c) atrapar el monóxido de carbono-[11C] en un dispositivo de atrapamiento de monóxido de carbono, en el que el monóxido de carbono-[11C] queda atrapado pero no dicho gas vehículo, y

(d) liberar dicho monóxido de carbono-[11C] atrapado de dicho dispositivo de atrapamiento en un microtapón bien definido, de modo que se consiga un volumen de mezcla de gas enriquecida con monóxido de carbono[11C].

3. Un procedimiento de la reivindicación 1, en el que la etapa de introducir el reactivo se realiza usando una presión que es 80 veces mayor que la presión antes de la introducción, con el fin de mantener un seudosistema de una fase en el que el "seudosistema de una fase" significa un volumen cerrado con una proporción entre el área de superficie y el volumen pequeña, que contiene más del 96 % de líquido y menos del 4 % de gas a presiones superiores a 200 Bares.

4. Un procedimiento de la reivindicación 1, en el que la etapa de esperar un tiempo predeterminado comprende agitar en la cámara de reacción para potenciar la síntesis con marcaje.

5. Un procedimiento de la reivindicación 4, en el que la etapa de esperar un tiempo predeterminado comprende además ajustar la temperatura de la cámara de reacción de modo que se potencie la síntesis con marcaje.

6. Un procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho yoduro de alquilo o arilo es un compuesto de de fórmula

(I) y dicho alcohol es un alcohol de de fórmula (II) : RI (I) R'OH (II) para dar un éster marcado de fórmula (III) :

en la que R es alquilo lineal o cíclico o alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, y puede contener flúor, éster y grupos carboxilo, que están separados por al menos un átomo de carbono del átomo de carbono portador del átomo de yodo; R' es H, alquilo lineal o cíclico o alquilo sustituido, y puede contener flúor, éster y grupos carboxilo, y en el que el fotosensibilizador es cualquier compuesto orgánico o inorgánico que es capaz de absorber fotoirradiación y transferir la energía ganada a los reactantes.

7. Un procedimiento de la reivindicación 6, en el que los fotosensibilizadores son cetonas alifáticas o aromáticas o arilaminas.

8. Un procedimiento de la reivindicación 6, en el que los fotosensiblizadores son acetona, benzofenona, xantona o trifenilamina.

9. Un procedimiento de la reivindicación 6, en el que el alcohol es uno primario o secundario.