Procedimiento de síntesis de derivados de 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona y utilización en la síntesis de ivabradina.

Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

donde que R representa un grupo para-metoxibencilo

(PMB) o el siguiente grupo: **Fórmula**

caracterizado porque el compuesto de fórmula (VII): **Fórmula**

donde R tiene el significado anteriormente definido,

se somete a una reacción de reducción,

en presencia de LiBH(Et)3,

en un disolvente orgánico,

para obtener el compuesto de fórmula (I).

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E14161388.

Solicitante: LES LABORATOIRES SERVIER.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 35, RUE DE VERDUN 92284 SURESNES CEDEX FRANCIA.

Inventor/es: LE FLOHIC,ALEXANDRE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida... > C07C235/34 (con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento de síntesis de derivados de 7, 8-dimetoxi-1, 3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona y utilización en la síntesis de ivabradina La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) : 5

donde R representa un grupo para-metoxibencilo (PMB) o el siguiente grupo:

y a la utilización de este procedimiento de síntesis para la preparación de ivabradina y uno de sus productos intermedios clave de síntesis. 10

La ivabradina, de fórmula (II) :

o 3-{3-[{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil} (metil) amino] propil}-7, 8-dimetoxi-1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente 15 su clorhidrato, tienen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, en particular propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de diferentes situaciones clínicas de isquemia de miocardio, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, y también de diferentes patologías que implican trastornos del ritmo, en particular 20 supraventricular, y de la insuficiencia cardíaca.

En la patente europea EP 0 534 859 se describe la preparación y utilización en terapéutica de la ivabradina y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y en particular de su clorhidrato.

Dicha patente describe la síntesis de clorhidrato de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (III) : 5

que se desdobla para obtener el compuesto de fórmula (IV) :

el cual se somete a reacción con el compuesto de fórmula (V) :

para obtener el compuesto de fórmula (VI) :

cuya hidrogenación catalítica conduce a la ivabradina, que se transforma después en su clorhidrato.

El inconveniente de esta vía de síntesis descrita en el documento EP 0 534 859 es que 15 sólo produce ivabradina con un rendimiento de un 1%.

La patente EP 0 534 859 también describe la preparación del compuesto de fórmula (V) , producto intermedio de síntesis de ivabradina, a partir de 3- (3-cloropropil) -7, 8-dimetoxi-1, 3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona.

Para la preparación de 3- (3-cloropropil) -7, 8-dimetoxi-1, 3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona, 20 dicha patente remite a la publicación de Reiffer M. y col. (J. Med. Chem. 1990; vol. 33 (5) , páginas 1496-1504) . Esta publicación describe la síntesis de este derivado clorado a partir de 7, 8-dimetoxi-1, 3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona.

Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de la ivabradina, es importante poder acceder al mismo con un procedimiento de síntesis competitivo que facilite un buen rendimiento.

Igualmente, también es particularmente interesante acceder con buenos rendimientos a 5 los derivados de 7, 8-dimetoxi-1, 3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona, precursores de la ivabradina.

La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) :

donde R representa un grupo para-metoxibencilo (PMB) o el siguiente grupo:

caracterizado porque el compuesto de fórmula (VII) :

donde R tiene el significado anteriormente definido, 15

se somete a una reacción de reducción, en presencia de LiBH (Et) 3, en un disolvente orgánico, para obtener el compuesto de fórmula (I) .

La cantidad de LiBH (Et) 3 utilizada preferentemente para llevar a cabo la reacción de 20 reducción del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) oscila entre 1 y 3 equivalentes.

Entre los disolventes orgánicos que pueden ser utilizados para llevar a cabo la reacción de reducción del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) se pueden mencionar, de forma no limitativa, tetrahidrofurano (THF) , metiltetrahidrofurano (Me-THF) , diclorometano, tolueno o diisopropil éter.

El disolvente orgánico utilizado preferentemente para llevar a cabo la reacción de 5 reducción del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) es tetrahidrofurano.

La reacción de reducción del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo preferentemente a una temperatura entre -100ºC y 20ºC.

Cuando R representa el siguiente grupo: 10

la presente invención también se refiere a un procedimiento de síntesis de ivabradina, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VIII) , caso particular de los compuestos de fórmula (VII) :

se somete a una reacción de reducción según el procedimiento arriba descrito, para obtener el compuesto de fórmula (VI) , caso particular de los compuestos de fórmula (I) :

después el compuesto de fórmula (VI) se somete hidrogenación catalítica para obtener la 20 ivabradina, de fórmula (II) :

que se puede transformar en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en 5 sus hidratos.

La presente invención también se refiere a un procedimiento de síntesis de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (VIII) , caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (VIII) se prepara a partir del compuesto de fórmula (IX) :

que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (X) :

donde X representa un átomo de halógeno, un grupo mesilato o un grupo tosilato, en presencia de una base, en un disolvente orgánico, 15

para obtener el compuesto de fórmula (VIII) :

que se transforma en el compuesto de fórmula (VI) de acuerdo con el procedimiento descrito más arriba, transformándose dicho compuesto de fórmula (VI) en ivabradina, de fórmula (II) :

por la reacción de hidrogenación catalítica descrita más arriba. 5

Entre las bases que pueden ser utilizadas para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (IX) y el compuesto de fórmula (X) se pueden mencionar, de forma no limitativa, bases inorgánicas como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de potasio y bicarbonato de sodio, y bases orgánicas como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina. 10

La base utilizada preferentemente para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (IX) y el compuesto de fórmula (X) es carbonato de potasio.

Entre los disolventes orgánicos que pueden ser utilizados para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (IX) y el compuesto de fórmula (X) se pueden mencionar, de forma no limitativa, acetonitrilo, acetona, metil etil cetona (MEK) , dimetilformamida 15 (DMF) , N-metilpirrolidona (NMP) y sulfóxido de dimetilo (DMSO) .

El disolvente orgánico utilizado preferentemente para llevar a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula (IX) y el compuesto de fórmula (X) es dimetilformamida (DMF) .

La reacción entre el compuesto de fórmula (IX) y el compuesto de fórmula (X) se lleva a cabo preferentemente a una temperatura entre 20ºC y 150ºC. 20

La presente invención también se refiere a un procedimiento de síntesis de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (VIII) , caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (VIII) se prepara a partir del compuesto de fórmula (XI) :

que se transforma en el compuesto de fórmula (XII) :

mediante una reacción de ciclación en presencia de un agente de acoplamiento, en un disolvente orgánico, a continuación haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula (XII) con el compuesto 5 de fórmula... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) :

donde que R representa un grupo para-metoxibencilo (PMB) o el siguiente grupo:

caracterizado porque el compuesto de fórmula (VII) :

donde R tiene el significado anteriormente definido, se somete a una reacción de reducción, en presencia de LiBH (Et) 3, 10

en un disolvente orgánico, para obtener el compuesto de fórmula (I) .

2. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de LiBH (Et) 3 utilizada para llevar a cabo la reacción de reducción del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) oscila entre 1 y 3 15 equivalentes.

3. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el disolvente orgánico utilizado para llevar a cabo la reacción de reducción del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre tetrahidrofurano (THF) , metiltetrahidrofurano (Me-THF) , 20 diclorometano, tolueno o diisopropil éter.

4. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 3, caracterizado porque el disolvente orgánico utilizado para llevar a cabo la reacción de reducción del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) es tetrahidrofurano.

5. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reacción de reducción del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo a una temperatura entre -100ºC y 20ºC.

6. Procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (II) , según la reivindicación 1, donde R representa el siguiente grupo: 5

caracterizado porque el compuesto de fórmula (VIII) , caso particular de los compuestos de fórmula (VII) :

se somete a una reacción de reducción según la reivindicación 1, 10

para obtener el compuesto de fórmula (VI) , caso particular de los compuestos de fórmula (I) :

después el compuesto de fórmula (VI) se somete hidrogenación catalítica para obtener la ivabradina, de fórmula (II) : 15

que se puede transformar en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, 20 bencenosulfónico y canfórico, y en sus hidratos.

7. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VIII) se prepara a partir del compuesto de fórmula (IX) :

que se somete a reacción con el compuesto de fórmula (X) :

donde X representa un átomo de halógeno, un grupo mesilato o un grupo tosilato, en presencia de una base, en un disolvente orgánico, para obtener el compuesto de fórmula (VIII) :

8. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VIII) se prepara a partir del compuesto de fórmula (XI) :

que se transforma en el compuesto de fórmula (XII)

en presencia de un agente de acoplamiento, en un disolvente orgánico, a continuación dicho compuesto de fórmula (XII) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (XIII) :

en presencia de una base, en un disolvente orgánico, 5

para obtener el compuesto de fórmula (XIV) :

que se somete a una reacción de ciclación en presencia de un agente de acoplamiento, en un disolvente orgánico, 10

para obtener el compuesto de fórmula (VIII) :

9. Procedimiento según la reivindicación 1, donde R representa un grupo para-metoxibencilo, para la preparación del compuesto de fórmula (XV) :

caracterizado porque el compuesto de fórmula (XVI) , caso particular de los compuestos de fórmula (VII) :

se somete a una reacción de reducción según la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula (XVII) , caso particular de los compuestos de fórmula (I) :

y después el compuesto de fórmula (XVII) se desprotege para obtener el compuesto de fórmula (XV) .

10. Compuesto de fórmula (VIII) :

11. Compuesto de fórmula (XIV) : 10