Procedimiento de síntesis de compuestos homólogos de azanucleósidos.

La presente invención se refiere al procedimiento de síntesis de compuestos homólogos de azanucleósidos

, a los compuestos obtenidos por dicho procedimiento y al uso de los mismos para la elaboración de medicamento para el tratamiento de enfermedades virales, bacterianas y cáncer.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201300304.

Solicitante: UNIVERSIDAD DE ALICANTE.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: .

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/12 (Antivirales)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/7076 (conteniendo purinas, p. ej. adenosina, ácido adenílico)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/04 (Agentes antibacterianos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/7072 (teniendo dos grupos oxo unidos directamente al ciclo de pirimidina, p. ej. uridina, ácido uridílico, timidina, zidovudina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/7068 (teniendo grupos oxo unidos directamente al ciclo de pirimidina, p. ej. citidina, ácido citidílico)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/708 (teniendo grupos oxo unidos directamente al sistema cíclico de la purina, p. ej. guanosina, ácido guanílico)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas... > C07D473/18 (un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno, p. ej. guanina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen un heterociclo que comparten... > C07H19/06 (Radicales de pirimidina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen un heterociclo que comparten... > C07H19/16 (Radicales de purina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas... > C07D473/34 (unido en posición 6, p. ej. adenina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen radicales sacárido en los... > C07H5/04 (a nitrógeno)

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Fragmento de la descripción:

PROCEDIMIENTO DE SINTESIS DE COMPUESTOS HOMÓLOGOS DE AZANUCLEÓSIDOS

Campo de la invención

La presente invención se encuadra en general dentro del campo de la química farmacéutica y en particular se refiere a un procedimiento de síntesis de compuestos homólogos de azanucleósidos.

Estado de la técnica

Los microorganismos, siguiendo con su desarrollo evolutivo, adaptan una serie de mecanismos que les permite ser resistentes a los fármacos inhibidores de su vida en el organismo de un mamífero. En mayor medida bacterias (D. M. Livermore, Kor. J. Intern. Med. 2012, 27, 128) y virus (y en menor medida los hongos) son los agentes patógenos más expuestos a mutaciones y por consiguiente aquellos que exhiben mecanismos de resistencia mucho más avanzados y eficaces.

Por esta razón, se deben de poner en el mercado urgentemente nuevos fármacos capaces de combatirlos o inhibirlos ya que son, por ejemplo, la fuente de infección más importante entre los pacientes que han precisado cualquier tipo de intervención quirúrgica.

Se ha demostrado recientemente que existe una amplia familia de antibióticos nucleosídicos que atacan directamente a distintas fases de control durante la formación de la membrana bacteriana y la de los hongos. El denominador común de todos ellos es una parte que consiste en un nucleósido que tiene la función de dirigir al fármaco hacia su diana biológica (Winn, M. et. al. Nat. Prod. Rep. 2010, 27, 279).

Desde el punto de vista antiviral, los derivados de prolina o bien los derivados de pirrolidina son muy eficaces en la inhibición de los retrovirus tales como el causante de la hepatitis C o incluso el que origina la inmunodeficiencia humana (Nájera, C. et. al. Actualité Chim. 2013, 28.). El VIH/ SIDA es una pandemia que sigue afectando al mundo y que tiene un gran riesgo de coinfección con otras enfermedades como la Hepatitis C, que aumenta la posibilidad de que los enfermos con ambos virus tengan

hasta diez veces más probabilidades de padecer cirrosis hepática. Se conoce que la resistencia de un virus a un fármaco que contiene una estructura nucleosídica tarda bastante tiempo en producirse.

En el apartado correspondiente al uso de estos derivados como agentes 5 anticancerígenos hay que recordar que determinados virus (aparte del comentado virus de la hepatitis C) ocasionan cánceres con el paso del tiempo. Este tratamiento, aunque no está tan estudiado, se podría intentar abordar con estos nuevos productos, pero quizás la mayor ventaja de estas estructuras reside en que puede ser intercalada en hebras de ADN y producir inhibiciones en el desarrollo de las células tumorales.

Existe pues la necesidad de proporcionar nuevos compuestos con actividad antimicrobiana, antiviral o anticancerígena que proporcione una solución a los problemas anteriormente descritos.

Descripción de la invención

Así pues, la presente invención, en un primer aspecto se refiere a un procedimiento para la síntesis de compuestos de fórmula general (X) (de ahora en adelante procedimiento de la presente invención):

caracterizado por que comprende los siguientes pasos:

a) obtención de un compuesto intermediario de fórmula general (VI)

a partir de la reacción de un derivado aldehídico de base nitrogenada (III) con un aminoéster (IV) y un dipolarófilo (V),

FCFR

(III)

b) obtención de un compuesto intermediario de fórmula general (VIII) a partir del compuesto intermediario obtenido en el paso a) y cloruro de aroílo en presencia de piridina

c) obtención de un compuesto intermediario de fórmula general (IX) a partir de la hidrólisis de los ásteres metílicos del compuesto intermediario obtenido en el paso b) a ácido mediante tratamiento con hidróxido de potasio en metanol

d) reducción del compuesto obtenido en el paso c) en presencia de borano donde:

FCFR es una base púrica o pirimidínica seleccionada de entre adenina, guanina, timina, citosina o uracilo.

R1 es seleccionado de entre Me, Et, Pr®, Bu1, o Bn

R2 es seleccionado de entre H, Me, Pr®, Bu', Bn o CH2OH.

Z es seleccionado de entre C02Me, C02Et, C02Bu', S02Ph, N02, CN, COPh o COMe. R3 es seleccionado de entre H, Me, Ph, Arilo, C02Me, C02Bu' o S02Ph.

R4 es seleccionado de entre C02H o CH2OH

Ar es seleccionado de entre fenilo, p-tolilo, p-isopropilfenilo, 4-tercbutil-3-metil-fenilo, 4(trifluorometil)fenilo.

X es seleccionado de entre O o H,

Z1-R3 es seleccionado de entre N-metil, N-et\\, A/-bencil, A/-Fenil y A/-arilmaleimidas.

En un aspecto más en particular, en el procedimiento de la presente invención, el compuesto (III) se obtiene a partir del tratamiento de una base nitrogenada en medio

(VIH)

XOCv R3

(IX)

básico con formalina o paraformaldehído para dar lugar al derivado aldehídico de base nitrogenada.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (VI) obtenidos a partir de la etapa a) del procedimiento de la presente invención.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (VIII) obtenidos a partir de la etapa b) del procedimiento de la presente invención.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (IX) obtenidos a partir de la etapa c) del procedimiento de la presente invención.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (X) 10 obtenidos por el procedimiento de la presente invención.

En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula general (VI), (VIII), (IX) y (X), para la elaboración de medicamentos. Más en particular para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades virales.

En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula 15 general (VI), (VIII), (IX) y (X), para la elaboración de un medicamento para tratamiento de enfermedades bacterianas.

En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula general (VI), (VIII), (IX) y (X), para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

Descripción detallada de la invención

Por un lado, se sintetizaron los aldehidos (III). En este caso las bases púricas y pirimidínicas (I) se trataron en medio básico con formalina o paraformaldehído en caliente dando lugar a los correspondientes derivados hidroximetilados (II). De ahora 25 en adelante se designará a las bases púricas o pirimidínicas como grupo farmacóforo (FCFR).

FCFR

Formalina o (CH2CO)n

base

(I)

(II)

(III)

FCFR = Adenina, guanina, timina, citosina y uracilo. Los compuestos II serían la 8- hidroximetiladenina, 8-hidroximetilguanina, 6-hidroximetiltimina y 5-hidroximetilcitosina

[CAS 1123-95-1]. Los aldehidos III serían 8-formiladenina [CAS 1369342-17-5], 8- formilguanina [CAS 1130298-86], 6-formiltimina [CAS 14161-00-3] y 5-formilcitosina.

En la actualidad existe solo un aldehido, derivado del uracilo [6-formiluracilo 5 monohidrato CAS 36327-91-0], descrito en la bibliografía (Chiacchio, U. et. al. Tetrahedron 2003, 59, 4733).

La síntesis de los productos (VI) tuvo lugar a partir de una reacción 1,3-dipolar multicomponente-dominó (o bien empleando la imina correspondiente ya preformada) entre un aldehido (III) que incorpora el farmacóforo (FCFR), un aminoéster (IV) y el 10 dipolarófilo (V). La reacción multicomponente tuvo lugar en presencia de tolueno como disolvente, a temperatura ambiente, y con una cantidad catalítica de una sal de plata. Tras mezclar los tres componentes la reacción se detuvo al cabo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la síntesis de compuestos de fórmula general (X)

caracterizado por que comprende los siguientes pasos:

a) obtención de un compuesto intermediario de fórmula general (VI)

a partir de la reacción de un derivado aldehídico de base nitrogenada (III) con un aminoéster (IV) y un dipolarófilo (V),

FCFR

/

CHO

(III)

R2

"^COaR1

Z1

^R3

(IV)

(V)

b) obtención de un compuesto intermediario de fórmula general (VIII) a partir del compuesto intermediario obtenido en el paso a) y cloruro de aroílo en presencia de piridina

c) obtención de un compuesto intermediario de fórmula general (IX) a partir de la hidrólisis de los ésteres metílicos del compuesto intermediario obtenido en el paso b) a ácido mediante tratamiento con hidróxido de potasio en metanol

d) reducción del compuesto obtenido en el paso c) en presencia de borano donde:

FCFR es una base púrica o pirimidínica seleccionada de entre adenina, guanina, timina, citosina o uracilo.

R1 es seleccionado de entre Me, Et, Pr®, Bu', o Bn

R2 es seleccionado de entre H, Me, Pr®, Bu', Bn o CH2OH.

Z es seleccionado de entre C02Me, C02Et, C02Bu', S02Ph, N02, CN, COPh o COMe. R3 es seleccionado de entre H, Me, Ph, Arilo, C02Me, C02Bu' o S02Ph.

R4 es seleccionado de entre C02H o CH2OH

Ar es seleccionado de entre fenilo, p-tolilo, p-isopropilfenilo, 4-tercbutil-3-metil-fenilo, 4(trifluorometil)fenilo.

X es seleccionado de entre O o H,

Z1-R3 es seleccionado de entre N-metil, /V-etil, A/-bencil, N-Fenil y A/-arilmaleimidas.

2. Procedimiento según la reivindicación 1 donde el compuesto (III) se obtiene a partir del tratamiento de una base nitrogenada en medio básico con formalina o paraformaldehído para dar lugar al derivado aldehídico de base nitrogenada.

3. Compuestos de fórmula general (VI) obtenidos a partir de la etapa a) del procedimiento según la reivindicación 1.

4. Compuestos de fórmula general (VIII) obtenidos a partir de la etapa b) del procedimiento según la reivindicación 1.

5. Compuestos de fórmula general (IX) obtenidos a partir de la etapa c) del procedimiento según la reivindicación 1.

6. Compuestos de fórmula general (X) obtenido por el procedimiento según la reivindicación 1.

7. Uso de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 3-6 para la elaboración de medicamentos.

8. Uso según la reivindicación 7 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades virales.

9. Uso según la reivindicación 7 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades bacterianas.

10. Uso según la reivindicación 7 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

ESPAÑA

N.° solicitud:

Fecha de presentación de la solicitud: 27.03.2013 Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

(D int. ci.: Ver Hoja Adicional

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categoría

Documentos citados

Reivindicaciones

afectadas

ELBORAY, E.E. et al. X=Y=ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 65: atom economic cascade synthesis of highly functionalized pyrimidinylpyrrolidines. Tetrahedron 2011,

Volumen 67, páginas 5700-5710. Ver página 5700, Introducción; página 5701, columna 2, párrafo 2; esquema 2; página 5702, columna 1, párrafo 2; esquema 4.

KAWASHIMA, K. et al. Reaction of functionalized azomethlne ylldes wlth olefinic dipolarophiles. Heterocycles 2006, Volumen 70, páginas 647-654. [Disponible en línea el 17.11.2006],

Ver página 647, resumen; página 648, tabla 1.

QIU, X.-L. K. et al. Synthesis of 3-Deoxy-3-dlfluoromethyl Azanucleosides from trans-4- Hydroxy-L-proline. Journal of Organlc Chemlstry 2005, Volumen 70, páginas 3826-3837. [Disponible en línea el 04.05.2005], Ver página 3826, resumen e introducción; página 3831, esquema 9.

WO 1999019338 A1 (ALBERT EINSTEIN COLLEGE OF MEDICINE OF YESHIVA UNIVERSITY) 22.04.1999, página 1, líneas 13-16; página 2, líneas 8-28a página 4, fórmula (I).

WO 2011061139 A1 (F. HOFFMANN-LA ROCHE AG) 26.05.2011, página 1; página 17, esquema 4; ejemplos 28-31.

WO 2006002231 A1 (BIOCRYST PHARMACEUTICALS, INC.) 05.01.2006, página 1, párrafos 2-3; páginas 3-4.

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Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia

Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica

O: referido a divulgación no escrita

P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud

E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud

El presente informe ha sido realizado

0 para todas las reivindicaciones

D para las reivindicaciones n°:

Fecha de realización del informe

Examinador

Página

28.02.2014

G. Esteban García

1/4