PROCEDIMIENTO PARA EL RECUBRIMIENTO Y FUNCIONALIZACIÓN DE NANOPARTÍCULAS MEDIANTE REACCIÓN DE MICHAEL.

Procedimiento para el recubrimiento y funcionalización de nanopartículas mediante reacción de Michael.



La presente invención describe un procedimiento para el recubrimiento de nanopartículas para conseguir dispersiones estables de dichas partículas en un medio líquido y de su funcionalización superficial con grupos que poseen actividad física, como luminiscencia, actividad química, como capacidad catalítica, y/o actividad biológica, como capacidad de unión selectiva con un ente biológico.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201031493.

Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC).

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: PALACIO PARADA,FERNANDO, MILLAN ESCOLANO,ANGEL, PIÑOL LACAMBRA,Rafael, GABILONDO UGARTE,Lierni.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • B82B1/00 TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES.B82 NANOTECNOLOGIA.B82B NANOESTRUCTURAS FORMADAS POR MANIPULACION DE ATOMOS O MOLECULAS INDIVIDUALES, O COLECCIONES LIMITADAS DE ATOMOS O MOLECULAS COMO UNIDADES DISCRETAS; SU FABRICACION O TRATAMIENTO.Nanoestructuras formadas por manipulación de átomos o moléculas individuales, o colecciones limitadas de átomos o moléculas como unidades discretas.
  • B82B3/00 B82B […] › Fabricación o tratamiento de nanoestructuras por manipulación de átomos o moléculas individuales, colecciones limitadas de átomos o moléculas como unidades discretas.
  • B82Y15/00 B82 […] › B82Y USOS O APLICACIONES ESPECIFICOS DE NANOESTRUCTURAS; MEDIDA O ANALISIS DE NANOESTRUCTURAS; FABRICACION O TRATAMIENTO DE NANOESTRUCTURAS.Nano tecnología para interactuar, detectar o actuar, p. ej. puntos cuánticos como marcadores en ensayos de proteínas o motores moleculares.
  • B82Y40/00 B82Y […] › Fabricación o tratamiento de nanoestructuras.
  • B82Y5/00 B82Y […] › Nano- biotecnología o nano-medicina, p. ej. ingeniería de proteínas o administración de fármaco.

PDF original: ES-2379915_A1.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimiento para el recubrimiento y funcionalización de nanopartículas mediante reacción de Michael.

La presente invención se refiere a un procedimiento para el recubrimiento de nanopartículas para conseguir dispersiones estables de dichas partículas en un medio líquido y de su funcionalización superficial con grupos que poseen actividad física, como luminiscencia, actividad química, como capacidad catalítica, y/o actividad biológica, como capacidad de unión selectiva con un ente biológico.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Las aplicaciones de las nanopartículas se extienden a muchas áreas en la industria, dado que presentan muchas y diversas ventajas respecto a materiales macroscópicos y microscópicos. En materiales estructurales, como cerámicas y composites, mejoran las prestaciones mecánicas. En materiales funcionales ofrecen prestaciones únicas y capacidad de modulación basadas en el hecho de que las propiedades físicas de los materiales (eléctricas, magnéticas, ópticas, químicas, biológicas, estéricas, etc.) cambian cuando su tamaño entra en la escala nanométrica y esta variación se produce de forma gradual al ir disminuyendo el tamaño. En sus aplicaciones las nanopartículas se presentan en forma masiva, en películas, en polvos, dispersas en un fluido o en aerosoles, Una de las primeras aplicaciones en el campo de la biomedicina fue en el área de la biotecnología en los años 70 como transportadores de enzimas y luego en separación, purificación, análisis, biocatálisis y bioprocesado (Magnogel, Dynabeads y Estapor) . Sobre los años 80 empezaron a usarse como agentes de contraste en imagen por resonancia magnética (MRI) . Y más recientemente se han descrito una gran variedad de utilidades tales como administración dirigida de drogas, inmunoensayos, biología molecular, purificación de ácidos nucleicos ADN, separación celular, terapia mediante hipertermia, y otras. En cuanto a sus aplicaciones industriales de suspensiones de nanopartículas, se ha descrito su utilidad en impresión magnética, tintas magnéticas, lubricación y sellado en sistemas de vacío, sistemas de amortiguación, sensores magnéticos, actuadores, recuperación de metales y purificación de aguas, y otras. Estas aplicaciones se basan en su alta superficie específica, en su capacidad para atravesar barreras biológicas, capacidad de adsorción de iones, y principalmente en sus exclusivas propiedades magnéticas, ópticas y eléctricas que sólo aparecen en el nivel nanométrico tales como superparamagnetismo, magnetoresistencia, anisotropía magnética, luminiscencia, etc.

Existen varios tipos de suspensiones de nanopartículas orgánicas e inorgánicas con aplicaciones tecnológicas. En los últimos tiempos se ha despertado un gran interés por el uso de suspensiones acuosas de nanopartículas magnéticas y entre ellas las de óxidos de hierro son altamente atractivas por su biocompatibilidad y por su utilidad en aplicaciones biomédicas [Laurent, S. Chem Rev. 2008, 108, 2064]. El primer requisito en la fabricación de estas suspensiones es lograr la estabilidad de las mismas. Un segundo punto es la incorporación de una o varias funcionalidades en la superficie de las partículas. Para ambas cosas es necesario recubrir las nanopartículas con el material adecuado. Existen varias estrategias para el recubrimiento de nanopartículas que se pueden clasificar según el tipo de compuestos usados en el recubrimiento como sigue:

1) Recubrimientos que contienen silicio. Es la técnica más utilizada, se basa en el uso de precursores organosilanos y consiste en la adsorción de estos en la superficie y su posterior hidrólisis para formar capas de silicio u organo-sílice, que a su vez se pueden activar por reacción con compuestos alcoxisilanos funcional izados [W02008/058678]. En [US6514481, Prasad] se describen nanopartículas de óxido de hierro recubiertas de sílice a la que se une un péptido mediante un espaciador y en la solicitud de patente W02006/055447 se describe un procedimiento similar para realizar recubrimientos de organo-sílice funcionalizados con oligonucleótidos. Un sistema muy utilizado en el recubrimiento de partículas que consiste en realizar la hidrólisis de los precursores organosilanos en el seno de micelas [US200711 0816].

2) Recubrimientos poliméricos. En esta técnica el recubrimiento se realiza bien por combinación de las nanopartículas con polímeros solubles en el medio líquido, y sintetizados previamente, que contienen grupos funcionales capaces de interaccionar con la superficie de las partículas de forma que las partículas quedan encapsuladas en el interior del polímero; o bien por adsorción de monómeros o de iniciadores de polimerización y posterior polimerización in situ, normalmente en el seno de sistemas micelares. Polímeros ampliamente usados en recubrimiento de nanopartículas son el dextrano [US4452773], proteínas [US201010029902, ], alginatos; y polímeros sintéticos como poliestirenos funcionalizados, polipirrol, polímeros fenólicos, polímeros de ácidos carboxílicos [W02005/112758], copolímeros bloque [Sohn et al. L Aeel. Polvm Sci. 2004, 91, 3549], polietileniminas [W02009/135937] y otros. Una de las técnicas preferidas para aumentar la estabilidad del recubrimiento consiste en el entrecruzamiento de las cadenas poliméricas [W02003/005029]. También se han descrito procedimientos para recubrir nanopartículas con una doble capa orgánica en los que la unión entre las dos capas se realiza mediante enlaces amida [US2008/0226895]. La funcionalización se puede llevar a cabo por absorción física de un segundo polímero como en [US2003185757], en un primer polímero, el carboxidextrano, se utiliza como estabilizador y un segundo polímero, carboxidextrano funcionalizado con enzimas, se usa para añadir la funcionalidad. Un procedimiento que permite el recubrimiento biocompatible y la funcionalización de nanopartículas consiste en el uso de proteínas barnase y barstar, pero su alto coste puede limitar su aplicación [Nikitin et al. Proc. Na!. Acad. Sci. USA 2010 (Idoi/10.1073/pnas.1001142107) ]. También se han descrito procedimientos de 3) Otra estrategia utiliza compuestos de bajo peso molecular con grupos capaces de unirse a la superficie de la partícula unidos a residuos con afinidad por el solvente. Por ejemplo, en la patente WO 03/016217 se recubren nanopartículas metálicas y en particular de óxidos metálicos con derivados de ácido fosfórico, ácido fosfónico o fosfinas. Sin embargo es más habitual utilizar como recubrimiento moléculas anfifílicas que pueden disponerse en forma de capas sencillas o dobles, como por ejemplo en [Shen et al. Langmuir 2000, 16, 9907] aunque en este caso las suspensiones solo son estables a pH superior a 7, 4.

Por otra parte, también se han descrito métodos mecánicos para recubrir nanopartículas [W02008/074087], aunque el control de la estructura y espesor del recubrimiento que permiten estas técnicas es insuficiente para algunas aplicaciones.

La funcionalización de nanopartículas, es decir el anclaje de agentes activos, se realiza, en la mayoría de los procedimientos existentes, sobre la superficie de la capa estabilizadora una vez recubierta la nanopartícula con dicha capa. Esta estrategia acarrea algunos inconvenientes como procesos de purificación y limitaciones en las condiciones de reacción para evitar la agregación o el deterioro de la capa estabilizadora o de la propia funcionalidad a añadir. La funcionalización se puede llevar a cabo por adsorción electrostática [Wang et al. IEEE Trans. Nanofech 2009, 8, 142] pero es preferible realizarla mediante enlaces covalentes a través de un espaciador que conecta la superficie de la partícula con el agente activo [Georgelin et al. J Nanopar! Res 2010, 12, 675]. Un procedimiento versátil se basa en la unión específica entre streptavidina y biotina, aunque su coste es elevado y requiere el uso de agentes activos biotinados.

Por otro lado, la reacción de Michael se ha utilizado en la preparación de materiales masivos como en la hidrofilización de superficies de artículos poliméricos, en especial lentes de contacto [US2008/0003259], en la fabricación de hidrogeles, en el curado de silanos [W02006/087079;], en la fabricación de materiales laminados, en la síntesis de productos farmacéuticos [US2008/0213249], yen la producción de lacas, y adhesivos.

DESCRIPCiÓN DE LA INVENCiÓN

La presente invención proporciona un procedimiento de obtención de nanopartículas recubiertas y funcional izadas, al uso de dichas nanopartículas obtenidas por dicho procedimiento para formar dispersiones estables en... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la obtención de nanopartículas recubiertas y funcionalizadas mediante reacción de Michael que comprende las etapas:

a) reacción de al menos una nanopartícula con un reactivo que comprende un donador (8) o un aceptor (C) de Michael, y b) reacción del producto obtenido en (a) con un reactivo que comprende un aceptor (C) o donador (8) de Michael.

Si en la etapa (a) el reactivo es un donador (B) en la etapa (b) el reactivo es un aceptar (C) o viceversa.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde la nanopartícula se selecciona de entre metal, óxido de metal o cualquiera de sus combinaciones.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, donde el óxido de metal es un óxido de hierro.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la nanopartícula tiene un tamaño de entre 1nm y 100nm.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el reactivo de la etapa (a) además comprende un espaciador R1.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, donde R1 es un compuesto orgánico.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el reactivo de la etapa (b) además comprende un espaciador R2.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, donde R2 es un compuesto orgánico que comprende grupos solvatables en un líquido.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el reactivo de la etapa (a) además comprende un grupo de unión (A) que se selecciona de entre un catión, un anión, precursor alcoxilano, tiol, alcohol, alcóxido, carboxilato, anhídrido carboxílico, fosfato, polielectrolito, imina, nitrilo, azida, amina, amida, fosfina o cualquiera de sus combinaciones.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, donde el anión se selecciona de entre un grupo carboxilato, sulfato, fosfato o cualquiera de sus combinaciones.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el reactivo donador de Michael (8) se selecciona de la lista que comprende: ~-dicetona, éster malónico, ~ -cetoéster, ~-cetonotrilo, nitro, amino, ácido malónico, enamina, amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, imina, hidracina, guanadina, alcohol, tiol, fosfina, metileno, carbinol, oganometálico, haluro y cualquiera de sus combinaciones.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el reactivo aceptor de Michael (C) se selecciona de la lista que comprende: enón conjugado, carbonilo, ciano, carboxílico, carboxilato, sulfonilo, aldehído, éster, nitrilo, nitro insaturado, carboxilato, acrilato, acrilamida, metacrilato, metacrilamida, acrilonitrilo, vinilcetona, vinilsulfona y cualquiera de sus combinaciones.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde el reactivo de la etapa (b) además comprende al menos un residuo orgánico o inorgánico (O) con funcionalidad física, química o biológica.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde el residuo orgánico o inorgánico (O) con funcionalidad física se selecciona de entre fluoresceína, rodamina, complejo de tierra rara, puntos cuánticos o cualquiera de sus combinaciones.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde el residuo orgánico o inorgánico (O) con funcionalidad química se selecciona de entre un catalizador o un absorbente.

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde el residuo orgánico o inorgánico (O) con funcionalidad biológica se selecciona de entre un compuesto con capacidad catalítica, con capacidad de reconocimiento, con capacidad curativa o cualquiera de sus combinaciones.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, donde el compuesto con capacidad catalítica es una enzima.

18. Procedimiento según la reivindicación 16, donde el compuesto con capacidad de reconocimiento se selecciona de entre anticuerpos, oligonucleótidos o cualquiera de sus combinaciones.

19. Procedimiento según la reivindicación 16, donde el compuesto con capacidad curativa es un fármaco.

20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde las etapas (a) y/o (b) se llevan a cabo en condiciones de temperatura de entre 10 Y 70º C.

21. Nanopartícula recubierta y funcional izada obtenible por el procedimiento descrito según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.

22. Uso de las nanopartículas descritas según la reivindicación 21, para la fabricación de productos que se seleccionan de la lista que comprende: cosméticos, pinturas, tintes, catálisis, depuración de aguas y biomedicina.

23. Dispersión de las nanopartículas recubiertas y funcional izadas según la reivindicación 21, en un medio líquido.

24. Dispersión según la reivindicación 23, donde el medio líquido de dispersión se selecciona de entre acuoso, 10 orgánico o cualquiera de sus combinaciones.

25. Uso de la dispersión descrita según cualquiera de las reivindicaciones 23 ó 24, para la fabricación de productos que se seleccionan de la lista que comprende: cosméticos, pinturas, tintes, catálisis, depuración de aguas y biomedicina.

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