PROCEDIMIENTO QUIMICO.

Un procedimiento para fabricar un compuesto de la Fórmula VI:

Procedimiento químico.

La presente invención se refiere a procedimientos químicos para fabricar ciertos derivados de quinazolina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere también a procedimientos para fabricar ciertos intermedios útiles en la fabricación de los derivados de quinazolina y a procedimientos para fabricar los derivados de quinazolina utilizando dichos intermedios.

En particular, la presente invención se refiere a procedimientos químicos y a intermedios útiles en la fabricación del compuesto 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina. Este compuesto está comprendido dentro de la descripción amplia del documento WO 98/13354 y se encuentra ilustrado en el documento WO 01/32651, en los Ejemplos 2a, 2b y 2c.

El compuesto 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-il-metoxi)quinazolina se describe en la presente memoria por medio de la Fórmula I:

y como ZD6474, el número de código por el cual es conocido el compuesto. El compuesto ZD6474 es conocido también como Vandetanib y como Zactima^TM.

La angiogénesis normal juega un importante papel en diversos procesos, que incluyen el desarrollo embrionario, la curación de heridas y diversos componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica ha sido asociada a estados morbosos que incluyen la retinopatía diabética, la psoriasis, el cáncer, la artritis reumatoide, el ateroma, el sarcoma de Kaposi y el hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Se cree que la alteración de la permeabilidad vascular juega un papel tanto en procesos fisiológicos normales como patológicos (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora del crecimiento celular endotelial in vitro, entre ellos factores ácido y básico de crecimiento de fibroblastos (aFGF y bFGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento del VEGF, en contraste con la de los FGFs, es relativamente específica hacia las células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un importante estimulador de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155), y de la permeabilidad vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF por secuestro del VEGF con anticuerpo puede dar como resultado la inhibición del crecimiento tumoral (Kim et al., 1993, Nature 362: 841-844).

Las tirosina-cinasas de receptor (RTK, por sus siglas en inglés) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembranarias se componen, de manera característica, de un dominio extracelular de fijación al ligando conectado, mediante un segmento situado en la membrana plasmática, a un dominio intracelular de tirosina-cinasa. La fijación del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de la tirosina-cinasa asociada al receptor, lo cual conduce a la fosforilación de los restos de tirosina tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señales que conduce a diversas respuestas celulares. Se han identificado hasta la fecha al menos diecinueve subfamilias distintas de RTK, definidas por la homología de secuencias de aminoácidos. Una de estas subfamilias está compuesta actualmente por el receptor de tirosina-cinasa similar a fms, Flt-1 (denominado también VEGFR-1), el receptor que contiene el dominio de inserción de cinasa, KDR (denominado también VEGFR-2 ó Flk-1) y otro receptor de tirosina-cinasa similar a fms, el Flt-4. Se ha demostrado que dos de estas RTK relacionadas, Flt-1 y KDR, se unen a VEGF con gran afinidad (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1.992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1.992, 187: 1579-1586). Se ha asociado la fijación de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas a cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de las proteínas celulares y en los flujos de calcio.

El VEGF es un estímulo clave para la vasculogénesis y la angiogénesis. Esta citocina induce un fenotipo de crecimiento vascular rápido a través de la inducción de la proliferación de células endoteliales, la expresión y migración de proteasas, y la posterior organización de las células para formar un tubo capilar (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., y Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A.; y Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. y Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996). Además, el VEGF induce una significativa permeabilidad vascular (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., y Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. y Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), promoviendo la formación de una red vascular inmadura, hiperpermeable, que es característica de la angiogénesis patológica.

Se ha demostrado que la activación del KDR es por sí sola suficiente para promover todas las respuestas fenotípicas principales al VEGF, entre ellas la proliferación, migración y supervivencia de células endoteliales, y la inducción de permeabilidad vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Büttner, M., Rziha, H-J., y Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374,1999; Zeng, H., Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. y Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).

El ZD6474 es un potente inhibidor de la RTK de VEGF, y presenta también cierta actividad contra la RTK del factor de crecimiento epidérmico (EGF). El ZD6474 inhibe los efectos del VEGF, y tiene interés por sus efectos antiangiogénicos y/o de permeabilidad vascular. La angiogénesis y/o el incremento de la permeabilidad vascular están presentes en una amplia gama de estados morbosos que incluyen el cáncer (que comprende la leucemia, el mieloma múltiple y el linfoma), diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de cicatrices y adhesiones, linfoedema, endometriosis, metrorragia funcional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, entre ellas la degeneración macular asociada con la edad. Se ha demostrado que el ZD6474 muestra una actividad antitumoral de amplio espectro en diversos modelos, después de ser administrado por vía oral una vez al día (Wedge S.R., Ogilvie D.J., Dukes M. et al., Proc. Am. Assoc. Canc. Res. 2001; 42: resumen 3126).

El documento WO 98/13354 describe varias vías posibles para preparar compuestos de 4-anilinoquinazolina. Sin embargo, no hay en el documento WO 98/13354 ninguna divulgación específica de un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula I.

El documento WO 98/10767 también describe varias vías posibles para preparar compuestos de 4-anilinoquinazolina. Sin embargo, no hay en el documento WO 98/10767 ninguna divulgación específica de un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula I.

El documento WO 01/32651 describe varias vías alternativas para preparar un compuesto de la Fórmula I.

La vía que está descrita en el Ejemplo 2a del documento WO 01/32651 implica la reacción del compuesto 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina con formaldehído acuoso, seguido de cianoborohidruro de sodio en una mezcla de disolventes de tetrahidrofurano y metanol. El producto se purifica mediante cromatografía y se aísla como base libre. A continuación se convierte la base libre en la sal de hidrocloruro mediante reacción con cloruro de hidrógeno en una mezcla de disolventes de cloruro de metileno...

1. Un procedimiento para fabricar un compuesto de la Fórmula VI:

en donde R¹ es un grupo protector lábil frente a los ácidos

a partir de un compuesto de la Fórmula VII:

comprendiendo dicho procedimiento los pasos de:

        (g)        hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula VII con un agente clorante adecuado, en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado, en donde la reacción se lleva a cabo:

(g-1) añadiendo una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una mezcla del agente clorante en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 90ºC en el transcurso de aproximadamente 60 minutos; o bien

(g-2) añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a la temperatura ambiente, en el transcurso de aproximadamente 15 minutos, y calentando después la mezcla de reacción en el transcurso de aproximadamente 90 minutos hasta una temperatura en el intervalo de 70 a 90ºC y agitando la mezcla de reacción a dicha temperatura durante aproximadamente 1 hora; o bien

(g-3) añadiendo el agente clorante a una mezcla del compuesto de la Fórmula VII y la base en el disolvente a una temperatura en el intervalo de 60 a 110ºC en el transcurso de aproximadamente 15 minutos,

para formar un compuesto de la Fórmula VIII:

y

        (h)        hacer reaccionar in situ el compuesto de la Fórmula VIII con 4-bromo-2-fluoroanilina en presencia del disolvente empleado en el paso (g) para formar una sal de hidrocloruro del compuesto de la Fórmula VI;

y tras de lo cual se puede convertir el compuesto de la Fórmula VI, obtenido en la forma de la sal de hidrocloruro, a la base libre o a la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde los pasos (g) y (h) se llevan a cabo ambos en tolueno.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en donde el agente clorante empleado en el paso (g) es oxicloruro de fósforo.

4. Un procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la base empleada en el paso (g) está seleccionada de trietilamina y N,N-diisopropiletilamina.

5. Un procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 4, que incluye además el paso (i) de aislar el compuesto de la Fórmula VI.

6. Un procedimiento para fabricar 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, un compuesto de la Fórmula IX:

a partir de un compuesto de la Fórmula VII:

en donde R¹ es un grupo protector lábil frente a los ácidos

comprendiendo dicho procedimiento los pasos de convertir el compuesto de la Fórmula VII en un compuesto de la Fórmula VI:

llevando a cabo un procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 4; y

        (j)        eliminar R¹ del compuesto de la Fórmula VI in situ en presencia del disolvente empleado en los pasos (g) y (h) para formar el compuesto de la Fórmula IX o una sal del mismo;

y tras de lo cual, se puede convertir el compuesto de la Fórmula IX, obtenido en forma de la base libre, a una forma salina, y se puede convertir el compuesto de la Fórmula IX obtenido en forma de una sal, a la base libre o a la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.

7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en donde R¹ es bencilo y en el paso (j) el grupo bencilo es eliminado in situ por reacción con ácido trifluoroacético a una temperatura en el intervalo de 60 a 80ºC.

8. Un procedimiento según la reivindicación 6 en donde R¹ es bencilo y el grupo bencilo es eliminado en presencia de ácido trifluoroacético y se convierte el compuesto de Fórmula IX en una sal con ácido trifluoroacético por adición de hidróxido de potasio o por adición de hidróxido de sodio y agua.

9. Un procedimiento para fabricar 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, un compuesto de la Fórmula IX:

a partir de un compuesto de la Fórmula VII:

en donde R¹ es un grupo protector lábil frente a los ácidos

comprendiendo dicho procedimiento los pasos de convertir el compuesto de la Fórmula VII en un compuesto de la Fórmula VI:

llevando a cabo un procedimiento según la reivindicación 5; y

        (k)        eliminar R¹ del compuesto de la Fórmula VI para formar el compuesto de la Fórmula IX o una sal del mismo;

y tras de lo cual, se puede convertir el compuesto de la Fórmula IX, obtenido en forma de la base libre, a una forma salina, y se puede convertir el compuesto de la Fórmula IX obtenido en forma de una sal, a la base libre o a la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.

10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en donde R¹ es bencilo y en el paso (k) el grupo bencilo es eliminado por reacción con un agente de hidrogenación adecuado.

11. Un procedimiento para fabricar 7-(1-terc.-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, un compuesto de la Fórmula X:

a partir de un compuesto de la Fórmula VII:

en donde R¹ es un grupo protector lábil frente a los ácidos

comprendiendo dicho procedimiento los pasos de convertir el compuesto de la Fórmula VII en un compuesto de la Fórmula IX:

llevando a cabo un procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 6 a 9; y

        (l)        hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula IX con un compuesto de la Fórmula II:

en presencia de una base adecuada para proporcionar un compuesto de la Fórmula X o una sal del mismo;

y tras de lo cual, se puede convertir el compuesto de la Fórmula X, obtenido en forma de la base libre, a una forma salina, y se puede convertir el compuesto de la Fórmula X obtenido en forma de una sal, a la base libre o a la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.

12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en donde la base empleada en el paso (1) está seleccionada de carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.

13. Un procedimiento según la reivindicación 11 ó 12, que incluye además el paso (m) de aislar el compuesto de la Fórmula X.

14. Un procedimiento para fabricar 7-(1-terc.-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, un compuesto de la Fórmula X:

a partir de 7-hidroxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, un compuesto de la Fórmula IX:

comprendiendo dicho procedimiento los pasos de:

(l) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula IX con un compuesto de la Fórmula II:

en presencia de una base adecuada para proporcionar un compuesto de la Fórmula X o una sal del mismo; y

        (m)        aislar el compuesto de la Fórmula X de la siguiente manera:

(m-1) añadiendo agua y permitiendo que se produzca la cristalización del compuesto de la Fórmula X, separando el compuesto de la Fórmula X y lavando el compuesto de la Fórmula X con agua, seguida de un disolvente seleccionado de acetato de etilo, acetato de butilo y acetonitrilo a una temperatura en el intervalo de 25 a 55ºC; o bien

(m-2) añadiendo agua y un alcohol seleccionado de metanol, etanol, isopropanol y n-propanol y permitiendo que se produzca la cristalización del compuesto de la Fórmula X, separando el compuesto de la Fórmula X y lavando el compuesto de la Fórmula X con una mezcla de agua y el alcohol seleccionado de metanol, etanol, isopropanol y n-propanol, seguida de un disolvente seleccionado de acetato de etilo, acetato de butilo y acetonitrilo a una temperatura en el intervalo de 25 a 55ºC;

y tras de lo cual se puede convertir el compuesto de la Fórmula X, obtenido en forma de la base libre, a una forma salina, y se puede convertir el compuesto de la Fórmula X obtenido en forma de una sal, a la base libre o a la forma de una sal alternativa, si fuera necesario.

15. Un procedimiento según la reivindicación 14, en donde la base empleada en el paso (1) está seleccionada de carbonato de sodio y carbonato de potasio.

16. Un procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 11 a 15, en donde el compuesto de la Fórmula II empleado en el paso (I) se prepara a partir de un compuesto de 4-piperidincarboxilato de alquilo(C1-C6) de la Fórmula III:

comprendiendo dicho procedimiento los pasos de:

        (a)        hacer reaccionar el compuesto de 4-piperidincarboxilato de alquilo(C1-C6) de la Fórmula III con dicarbonato de di-terc.-butilo en presencia de tolueno o xileno para formar una primera mezcla que comprende tolueno o xileno, terc.-butanol y un compuesto de la Fórmula IV:

        (b)        eliminar sustancialmente el terc.-butanol de la primera mezcla;

        (c)        hacer reaccionar in situ el compuesto de la Fórmula IV con un agente reductor adecuado en presencia de tolueno o xileno para formar una segunda mezcla que comprende tolueno, subproductos de reducción, entre ellos subproductos de tipo alcohol, y un compuesto de la Fórmula V:

        (d)        eliminar sustancialmente los subproductos de tipo alcohol de la segunda mezcla; y

        (e)        hacer reaccionar in situ el compuesto de la Fórmula V con cloruro de tosilo para formar un éster de sulfonato en presencia de una base adecuada y tolueno para formar el compuesto de la Fórmula II.

17. Un procedimiento según la reivindicación 16, en donde el compuesto de 4-piperidincarboxilato de alquilo(C1-C6) de la Fórmula III es 4-piperidincarboxilato de etilo.

18. Un procedimiento según la reivindicación 16 ó 17, en donde en el paso (c) el agente reductor está seleccionado de hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, hidruro de litio y aluminio e hidruro de diisobutilaluminio.

19. Un procedimiento según la reivindicación 18, en donde en el paso (c) el agente reductor es hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio.

20. Un procedimiento según una cualquiera y más de las reivindicaciones 16 a 19, en donde en el paso (e) la base es trietilendiamina.

21. Un procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 16 a 20, que incluye además el paso (f) de aislar el compuesto de la Fórmula II.

22. Un procedimiento según la reivindicación 21, en donde el paso (f) comprende cristalización empleando un sistema de disolventes de tolueno e isohexano.

23. Un procedimiento para fabricar 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, ZD6474:

a partir de un compuesto de la Fórmula X:

comprendiendo dicho procedimiento los pasos de:

        (n)        hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula X con ácido fórmico y formaldehído o un polímero de formaldehído para formar una sal con ácido fórmico de ZD6474;

        (o)        añadir un disolvente orgánico inerte y una base adecuada, con el fin de formar la base libre de ZD6474;

                tras de lo cual se puede convertir el ZD6474, obtenido en forma de la base libre, en una sal farmacéuticamente aceptable, si fuera necesario.

24. Un procedimiento según la reivindicación 23 en donde el paso (n) se lleva a cabo en agua a una temperatura en el intervalo de 70 a 90ºC.

25. Un procedimiento según la reivindicación 23 o la reivindicación 24, en donde el disolvente orgánico inerte empleado en el paso (o) está seleccionado de tetrahidrofurano, butironitrilo y metanol.

26. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en donde la base empleada en el paso (o) está seleccionada de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.

27. Un procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 23 a 26, en donde el compuesto de la Fórmula X empleado en el paso (n) se prepara según el procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 16.

28. Un procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 23 a 27, que comprende además purificar adicionalmente ZD6474 en una mezcla de tetrahidrofurano, agua y acetato de butilo para proporcionar la forma anhidra cristalina.