Procedimiento para producir un derivado heterocíclico sustituido con fenilo mediante acoplamiento usando un catalizador de metal de transición.

Un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula

(1): en la que, en la fórmula (1)**Fórmula**

5 R1 representa un átomo de hidrógeno o átomo de halógeno;

R2 representa un átomo de hidrógeno, grupo ciano, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo formilo o grupo halometilo;

A representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1 a C8, grupo cicloalquilo C3 a C6, grupo fenilo, átomo de flúor (solo cuando X es un enlace), o grupo protector para un grupo hidroxilo (solo cuando X es un átomo de oxígeno), en la que A puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, representando tal sustituyente un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C4, grupo alcoxi C1 a C4, grupo alquiltio C1 a C4, grupo cicloalquilo C3 a C6, grupo fenilo, grupo fenoxi y grupo piridilo;

X representa un enlace (solo cuando A es un grupo fenilo o átomo de flúor) o átomo de oxígeno; e

Y representa un grupo saliente

y un compuesto representado por la siguiente fórmula (2):

en la que en la fórmula (2)**Fórmula**

H representa un átomo de hidrógeno;

R3 representa COOR3a o COR3b;

R3a representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1 a C4 o grupo protector tipo éster para un grupo carboxilo;

R3b representa un grupo protector tipo amida para un grupo carboxilo, formando el grupo protector una amida con un grupo carbonilo vecino;

R4 representa un átomo de halógeno o grupo alquilo C1 a C4;

en presencia de un compuesto de metal de transición, en el que el metal de transición en el compuesto de metal de transición es distinto de níquel, para producir un derivado heterocíclico sustituido con fenilo representado por la siguiente fórmula (3):**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2010/053043.

Solicitante: TEIJIN PHARMA LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 2-1, KASUMIGASEKI 3-CHOME CHIYODA-KU TOKYO 100-0013 JAPON.

Inventor/es: KOMIYAMA,MASATO, YAJIMA,NAOKI, KUROKAWA,MASAYUKI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P43/00 (Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/426 (1,3-Tiazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D277/56 (Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D277/20 (que tienen dos o tres enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas del... > A61P19/06 (Agentes antigotosos, p.ej.agentes antihiperuricémicos o uricosúricos)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para producir un derivado heterocíclico sustituido con fenilo mediante acoplamiento usando un catalizador de metal de transición [Campo técnico]

La presente invención se refiere a un procedimiento para producir un derivado heterocíclico sustituido con fenilo usando un procedimiento de acoplamiento novedoso entre un derivado de fenilo y un derivado heterocíclico por el uso de un catalizador de metal de transición. Más particularmente, la presente invención se refiere a un excelente procedimiento para producir un derivado heterocíclico sustituido con fenilo o un producto intermedio del mismo, que es útil, por ejemplo, como inhibidor de xantina oxidasa usado como un agente terapéutico para gota, hiperuricemia, y similares.

[Técnica anterior]

La afección subyacente de la gota es la hiperuricemia y, después de la remisión del ataque de gota, se llevan a cabo remedios para mejorar la hiperuricemia. Los agentes terapéuticos para hiperuricemia se dividen ampliamente en un agente uricosúrico e inhibidor de la síntesis de ácido úrico (inhibidor de xantina oxidasa) , y se seleccionan apropiadamente dependiendo del estado y grado de la afección.

Los inhibidores de xantina oxidasa (XOD) incluyen derivados de 2-feniltiazol (BP 1 a 6, BNP 1) , derivados de 3fenilisotiazol (BP 7 y 8) , derivados de fenilpirazol (BP 9 a 11) , derivados de 2-feniloxazol (BP 12) y derivados de fenilheteroarilo (BP 13) . Los procedimientos de producción descritos en las bibliografías de patente citadas en BP 1 a 12 son aquellos en los que los anillos heterocíclicos se forman por procedimientos de producción que comprenden una serie de reacciones consecutivas y, así, implican un gran número de etapas. El procedimiento de producción descrito en PLT 13 es un procedimiento en el que el esqueleto se forma por acoplamiento directo de un anillo de fenilo con un anillo heterocíclico y, así implica un pequeño número de etapas. Sin embargo, en este procedimiento, es necesario preparar compuestos de boro y, por tanto, se produce un mayor coste. Así, este procedimiento todavía no es satisfactorio desde un punto de vista de un procedimiento de producción de bajo coste que implica un pequeño número de etapas.

Como procedimiento para unir un enlace de C-H sobre un anillo heterocíclico directamente a un anillo de fenilo sin el uso de compuestos de boro se ha informado de reacciones de acoplamiento usando, como catalizador, paladio (BNP 2 a 10) , rodio (BNP 11) , iridio (BNP 12) , cobre (BNP 13) , níquel (BNP 14 y 15) , cobalto (BNP 16) , paladiocobre (BNP 17 a 19) y paladio-plata (BNP 20) . Entre ellos, el procedimiento de producción usando un catalizador de níquel está relacionado con un procedimiento sintético para un derivado heterocíclico sustituido con fenilo que es un inhibidor de xantina oxidasa (XOD) (BNP 9) . Sin embargo, no se ha informado de ningún ejemplo en el que un derivado heterocíclico sustituido con fenilo de la presente invención se sintetizara usando un catalizador metálico distinto del catalizador de níquel. Además, ninguna de las reacciones es satisfactoria desde un punto de vista de restricción de sustrato, coste y rendimiento.

[Lista de citaciones]

[Bibliografía de patente]

[BP 1] Publicación internacional nº WO 92/09279

[BP 2] Publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público nº H6-293746

[BP 3] Publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público nº H6-329647

[BP 4] Publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público nº H6-345724

[BP 5] Publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público nº H10-139770

[BP 6] Publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público nº H11-60552

[BP 7] Publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público nº S57-85379

[BP 8] Publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público nº H6-211815

[BP 9] Publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público nº S59-95272

[BP 10] Publicación internacional nº WO 98/18765

[BP 11] Publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público nº H10-310578

[BP 12] Publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público nº H6-65210

[BP 13] Publicación internacional nº WO 2007/097403 [Bibliografía de no patente] [BNP 1] Heterocycles, 1998:47, 857 [BNP 2] J. Am. Chem. Soc., 2003:125, 1700 [BNP 3] J. Am. Chem. Soc., 2006:128, 16496 [BNP 4] Angew. Chem., Int. Ed. 2007:46, 7996 [BNP 5] J. Org. Chem., 2009:74, 1826 [BNP 6] Org. Lett., 2009:10 (13) , 2909 [BNP 7] Tetrahedron Letters, 2008:49 (6) , 1045 [BNP 8] Tetrahedron Letters, 2003:59 (30) , 5685 [BNP 9] Bull. Chem. Soc. Jpn., 1998:71, 467 [BNP 10] Chem. A. Eur. J., 2009:15 (6) , 1337 [BNP 11] J. Am. Chem. Soc., 2008:130, 14926 [BNP 12] Chem. Comm., 2004, 1926 [BNP 13] J. Am. Chem. Soc., 2007:129 (41) , 12404 [BNP 14] Org. Lett., 2009:11 (8) , 1733 [BNP 15] Org. Lett., 2009:11 (8) , 1737 [BNP 16] Org. Lett., 2003:5 (20) , 3607 [BNP 17] Tetrahedron, 2007:63 (9) , 1970 [BNP 18] Org. Lett., 2004:6 (12) , 2011 [BNP 19] J. Am. Chem. Soc., 2003:125, 1700 [BNP 20] Angew. Chem. Int. Ed., 2007:46, 7996

[Resumen de la invención] [Problema técnico]

Es un objetivo de la presente invención proporcionar propuestas de un excelente procedimiento de producción de etapas cortas, que sea diferente de los procedimientos de producción conocidos hasta ahora mencionados anteriormente, para un derivado heterocíclico sustituido con fenilo o su producto intermedio, siendo el derivado un inhibidor de xantina oxidasa usado como agente terapéutico para gota, hiperuricemia, y similares.

[Solución al problema]

Los presentes inventores realizaron una laboriosa investigación con el objetivo anterior y, como resultado, encontraron que el anillo de fenilo de un derivado de fenilo y un enlace C-H sobre un derivado heterocíclico pueden acoplarse directamente con alta selectividad usando un compuesto de metal de transición.

Es decir, la presente invención se refiere a lo siguiente:

[1] Un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) : [Fórmula 1]

(En la fórmula (1) , R1 representa un átomo de hidrógeno o átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, grupo ciano, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo formilo o grupo halometilo; A representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1 a C8, grupo cicloalquilo C3 a C6, grupo fenilo, átomo de flúor (solo cuando X es un enlace) , o grupo protector para un grupo hidroxilo (solo cuando X es un átomo de oxígeno) ,

en la que A puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, representando tal sustituyente un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C4, grupo alcoxi C1 a C4,

grupo alquiltio C1 a C4, grupo cicloalquilo C3 a C6, grupo fenilo, grupo fenoxi y grupo piridilo; X representa un 10 enlace (solo cuando A es un grupo fenilo o átomo de flúor) o átomo de oxígeno; e Y representa un grupo saliente) y un compuesto representado por la siguiente fórmula (2) :

[Fórmula 2]

(En la fórmula (2) , H representa un átomo de hidrógeno; y B representa: [Fórmula 3]

Los siguientes grupos B también se desvelan R3 representa COOR3a o COR3b; R3a representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1 a C4 o grupo protector tipo éster para un grupo carboxilo; R3b representa un grupo protector tipo amida para un grupo carboxilo, formando el grupo protector una amida con un grupo carbonilo vecino; R4 representa un átomo de halógeno o grupo alquilo C1 a C4; y W representa un átomo de oxígeno o átomo de azufre)

en presencia... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) :

en la que, en la fórmula (1) 5 R1 representa un átomo de hidrógeno o átomo de halógeno;

R2 representa un átomo de hidrógeno, grupo ciano, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo formilo o grupo halometilo; A representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1 a C8, grupo cicloalquilo C3 a C6, grupo fenilo, átomo de flúor

(solo cuando X es un enlace) , o grupo protector para un grupo hidroxilo (solo cuando X es un átomo de oxígeno) , en la que A puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, representando tal sustituyente un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, grupo alquilo C1 a C4, grupo alcoxi C1 a C4, grupo alquiltio C1 a C4, grupo cicloalquilo C3 a C6, grupo fenilo, grupo fenoxi y grupo piridilo; X representa un enlace (solo cuando A es un grupo fenilo o átomo de flúor) o átomo de oxígeno; e Y representa un grupo saliente y un compuesto representado por la siguiente fórmula (2) :

en la que en la fórmula (2) H representa un átomo de hidrógeno; R3 representa COOR3a o COR3b;

R3a representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1 a C4 o grupo protector tipo éster para un grupo carboxilo;

R3b representa un grupo protector tipo amida para un grupo carboxilo, formando el grupo protector una amida con un grupo carbonilo vecino; R4 representa un átomo de halógeno o grupo alquilo C1 a C4; en presencia de un compuesto de metal de transición, en el que el metal de transición en el compuesto de metal de

transición es distinto de níquel, para producir un derivado heterocíclico sustituido con fenilo representado por la siguiente fórmula (3) :

en el que en la fórmula (3) A, X, R1 y R2 son los mismos que se definen en la fórmula (1) ; y R3 y R4 son los mismos que se definen en la fórmula (2) .

2. El procedimiento de producción según la reivindicación 1, en el que A es un grupo alquilo C1 a C5.

3. El procedimiento de producción según la reivindicación 1, en el que A es un grupo isobutilo.

4. El procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es un átomo de oxígeno.

5. El procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es un átomo de hidrógeno.

6. El procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es un grupo ciano.

7. El procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Y representa un átomo de halógeno, -OCO2- (grupo alquilo C1 a C4) , -OCO2- (grupo fenilo) , -OSO2- (grupo alquilo C1 a C4) , -OSO2 (grupo fenilo) , o un grupo diazonio en el que, en Y, el grupo alquilo C1 a C4 puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y el grupo fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o grupos alquilo C1 a C4.

8. El procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es un grupo metilo.

9. El procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto de metal de transición es paladio de valencia cero o una sal de paladio mono o divalente.

10. El procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto de metal de transición es acetato de paladio (II) (Pd (OAc) 2) , propionato de paladio (II) (Pd (O (C=O) CH2CH3) 2) , 2metilpropanoato de paladio (II) (Pd (O (C=O) CH (CH3) 2) 2, pivalato de paladio (Pd (OPiv) 2) , cloruro de paladio (II) (PdCl2) , bromuro de paladio (I) (Pd2Br2) o hidróxido de paladio (II) (Pd (OH) 2) .

11. El procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto de metal de transición es acetato de paladio (II) (Pd (OAc) 2) , propionato de paladio (II) (Pd (O (C=O) CH2CH3) 2) , 2metilpropanoato de paladio (II) (Pd (O (C=O) CH (CH3) 2) 2 o pivalato de paladio (Pd (OPiv) 2) .

12. El procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que un ligando que puede coordinarse con el compuesto de metal de transición está adicionalmente presente durante el transcurso de la reacción.

13. El procedimiento de producción según la reivindicación 12, en el que el ligando es un ligando tipo fosfina.

14. El procedimiento de producción según la reivindicación 13, en el que el ligando tipo fosfina es tri (tercbutil) fosfina, di (terc-butil) metilfosfina, terc-butildiciclohexilfosfina, di (terc-butil) ciclohexilfosfina, tri (ciclohexil) fosfina, 2diciclohexilfosfino-2'6'-diisopropoxi-1, 1'-bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2', 4', 6'-triisopropil-1, 1'-bifenilo, o una sal de los mismos.

15. El procedimiento de producción según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que una base está adicionalmente presente durante el transcurso de la reacción.

16. El procedimiento de producción según la reivindicación 15, en el que la base es carbonato de potasio, bicarbonato potásico, carbonato de cesio o fluoruro de tetra-n-butilamonio.

17. El procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que una sal de plata está adicionalmente presente durante el transcurso de la reacción.

18. El procedimiento de producción según la reivindicación 17, en el que la sal de plata es carbonato de plata.

19. El procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que un ácido carboxílico C1 a C12 o sal del mismo está adicionalmente presente durante el transcurso de la reacción.

20. El procedimiento de producción según la reivindicación 19, en el que el ácido carboxílico o sal del mismo es ácido 2-metilpropanoico, ácido piválico, o una sal de los mismos.