Procedimiento para la producción de (Z)-1-fenil-1-(N,N-dietilaminocarbonil)-2-ftalimidometilciclopropano,

que comprende hacer reaccionar (Z)-1-fenil-1-(N,N-dietilaminocarbonil)-2-hidroximetilciclopropano con un ortoéster y un ácido de brønsted seleccionado de entre ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico, y hacer reaccionar a continuación el producto de reacción con un agente ftalimidante

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para producir:

hidrocloruro de (Z)-1-fenil-1-(N,N-dietilaminocarbonil)-2-aminometilciclopropano, que resulta útil como antidepresivo, 10 y el producto de reacción de:

(Z)-1-fenil-1-(N,N-dietilaminocarbonil)-2-hidroximetilciclopropano, un ortoéster y un ácido de brønsted que es una sal de iminio de fórmula (I) como un producto intermedio del mismo. Antecedentes de la técnica

El (Z)-1-fenil-1-(N,N-dietilaminocarbonil)-2-ftalimidometilciclopropano (en adelante puede denominarse compuesto (Z)-ftalimidometilciclopropano) es un producto intermedio de un hidrocloruro de (Z)-1-fenil-1-(N,Ndietilaminocarbonil)-2-aminometilciclopropano (en adelante en ocasiones (Z)-1-fenil-1-(N,N-dietilaminocarbonil)-2aminometilciclopropano se denomina compuesto (Z)-aminometilciclopropano, e hidrocloruro de (Z)-1-fenil-1-(N,Ndietilaminocarbonil)-2-aminometilciclopropano en ocasiones puede denominarse hidrocloruro de compuesto (Z)aminometilciclopropano, respectivamente), que resulta útil como antidepresivo.

Convencionalmente, se ha conocido un procedimiento para producir el compuesto (Z)-ftalimidometilciclopropano, que comprender clorar (Z)-1-fenil-1-(N,N-dietilaminocarbonil)-2-hidroximetilciclopropano (en adelante puede denominarse compuesto (Z)-hidroximetilciclopropano) con cloruro de tionilo con el fin de obtener (Z)-1-fenil-1-(N,Ndietilaminocarbonil)-2-clorometilciclopropano, y hacer reaccionar el producto con una sal ftalimida (ver la patente JP 2964041-B).

30 Exposición de la invención

Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento para producir el compuesto (Z)ftalimidometilciclopropano y además el hidrocloruro de compuesto (Z)-amidometilciclopropano con un rendimiento elevado mediante una operación simple en la que no se utiliza ningún reactivo que pueda generar dióxido de azufre, tal como cloruro de tionilo, y un solvente hidrocarburo halogenado de bajo punto de ebullición.

El objetivo y otros objetivos de la presente invención resultarán evidentes a partir de las descripciones siguientes.

Es decir, la presente invención se refiere a lo siguiente: 40

<1> Un procedimiento para producir (Z)-1-fenil-1-(N,N-dietilaminocarbonil)-2-ftalimidometilciclopropano, que comprende hacer reaccionar 2-ftalimidometilciclopropano, que comprende hacer reaccionar (Z)-1-fenil-1-(N,Ndietilaminocarbonil)-2-hidroximetilciclopropano con un ortoéster y un ácido de brønsted seleccionado de entre ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico, y

45 después hacer reaccionar el producto de reacción con un agente ftalimidante.

<2> El procedimiento según <1>, en el que el producto de reacción de

(Z)-1-fenil-1-(N,N-dietilaminocarbonil)-2-hidroximetilciclopropano, un ortoéster y un ácido de brønsted es una sal de 50 iminio de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que A -representa una base conjugada de un ácido de brønsted, estando definido dicho ácido de brønsted en 55 <1>.

<3> El procedimiento según <1> o <2>, en el que el ácido de brønsted es ácido metanosulfónico.

<4> El procedimiento según cualquiera de <1> a <3>, en el que el ortoéster es un alquil-éster ortofórmico. 60

<5> El procedimiento según <4>, en el que el alquil-éster ortofórmico es ortoformato de trietilo u ortoformato de

45

55

trimetilo.

<6> El procedimiento según cualquiera de <1> a <5>, en el que el agente ftalimidante es (1) una sal potásico de ftalimida o (2) ftalimida y una base.

<7> El procedimiento según <6>, en el que la base es por lo menos una seleccionada de entre el grupo constituido por terc-butóxido potásico, metóxido sódico, carbonato potásico y trietilamina.

<8> El procedimiento según cualquiera de <1> a <7>, en el que el compuesto (Z)-hidroximetilciclopropano es el compuesto obtenido mediante la reacción de 2-oxo-1-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano con dietilamina en presencia de un alcóxido de metal alcalino.

<9> El procedimiento para producir hidrocloruro de compuesto (Z)-aminometilciclopropano que comprende una etapa de reacción del compuesto (Z)-hidroximetilciclopropano con un ortoéster y un ácido de brønsted seleccionado de entre ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico, con el fin de obtener un producto de reacción; una etapa de reacción del producto de reacción con agente ftalimidante con el fin de obtener compuesto (Z)-ftalimidometilciclopropano,

una etapa de reacción del compuesto (Z)-ftalimidometilciclopropano con metilamina acuosa con el fin de obtener compuesto (Z)-aminometilciclopropano, y

una etapa de tratamiento del compuesto (Z)-aminometilciclopropano con ácido clorhídrico.

<10> Una sal de iminio de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que A -representa una base conjugada de un ácido de brønsted, seleccionando dicho ácido de brønsted de entre ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico y ácido clorhídrico.

<11> La sal de iminio según <10>, en la que A -es CH3SO3-.

Modo de puesta en práctica de la invención

A continuación se describe con mayor detalle la presente invención.

El procedimiento para producir el compuesto (Z)-ftalimidometilciclopropano de la presente invención incluye una primera etapa, en la que el compuesto (Z)-hidroximetilciclopropano se hace reaccionar con un ortoéster y un ácido de brønsted seleccionado de entre ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico (en adelante denominado ácido de brønsted de la invención) con el fin de producir una sal de iminio (en adelante denominada sal de iminio (I)), de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que A -representa una base conjugada de un ácido de brønsted tal como se ha indicado anteriormente, y una segunda etapa en la que la sal de iminio (I) se hace reaccionar con un agente ftalimidante.

La primera etapa puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante la mezcla del compuesto (Z)hidroximetilciclopropano, un ortoéster y un ácido de brønsted de la invención en un solvente. Aunque el orden de adición no se encuentra particularmente limitado, resulta preferido un método de adición de un ortoéster al compuesto (Z)-hidroximetilciclopropano y después la adición de un ácido de brønsted.

El ortoéster no se encuentra particularmente limitado y pueden utilizarse algunos fácilmente disponibles. Entre los ejemplos de los mismos se incluyen los alquil-ésteres de ácido ortofónico (tales como ortoformato de trimetilo y ortoformato de trietilo), los alquil-ésteres de ácido ortoacético (tal como ortoacetato de trimetilo y ortoacetato de trietilo), los alquil-ésteres de ácido ortobutírico (tales como ortobutirato de trimetilo y ortobutirato de trietilo) y los alquil-ésteres de ácido ortobenzoico (tales como ortobenzoato de trimetilo y ortobenzoato de trietilo), entre los que resultan preferidos los alquil-ésteres de ácido ortofórmico, resultando más preferidos el ortoformato de trimetilo y el ortoformato de trietilo.

La cantidad del ortoéster es preferentemente de entre 1 y 10 gramos equivalentes, basados en 1 gramo equivalente del compuesto (Z)-hidroximetilciclopropano, y más preferentemente entre 1,2 y 2 gramos equivalentes, de acuerdo con la prevención de la generación de materias residuales o productos secundarios y con la eficiencia de reacción.

Los ácidos de brønsted utilizados en la invención resultan fácilmente disponibles.

El ácido metanosulfónico resulta preferido, de acuerdo con la reactividad.

La cantidad del ácido de brønsted es preferentemente de entre 1 y 10 g equivalentes basados en 1 g equivalente del compuesto (Z)-hidroximetilciclopropano, y más preferentemente de entre 1 y 1,5 g equivalentes, de acuerdo con la completitud de la reacción o la eficiencia de la misma.

La primera etapa puede... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la producción de (Z)-1-fenil-1-(N,N-dietilaminocarbonil)-2-ftalimidometilciclopropano, que comprende hacer reaccionar (Z)-1-fenil-1-(N,N-dietilaminocarbonil)-2-hidroximetilciclopropano con un ortoéster y un ácido de brønsted seleccionado de entre ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico, y hacer reaccionar a continuación el producto de reacción con un agente ftalimidante.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el producto de reacción de (Z)-1-fenil-1-(N,Ndietilaminocarbonil)-2-hidroximetilciclopropano, un ortoéster y un ácido de brønsted es una sal de iminio de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que A -representa una base conjugada de ácido de brønsted, siendo dicho ácido de brønsted como se ha definido en la reivindicación 1.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ácido de brønsted es el ácido metanosulfónico.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ortoéster es un alquil-éster ortofórmico.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el alquil-éster ortofórmico es el ortoformato de trietilo o el ortoformato de trimetilo.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente ftalimidante es la sal potásica de ftalimida (1) o (2) ftalimida y una base.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la base es por lo menos una seleccionada de entre el grupo constituido por terc-butóxido potásico, metóxido sódico, carbonato potásico y trietilamina.

8. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende obtener (Z)-1-fenil-1-(N,N-dietilaminocarbonil)-2hidroximetilciclopropano mediante la reacción de 2-oxo-1-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano con dietilamina en presencia de un alcóxido de metal alcalino.

9. Procedimiento para la producción de hidrocloruro de (Z)-1-fenil-1-(N,N-dietilaminocarbonil)-2aminometilciclopropano, que comprende una etapa de reacción de (Z)-1-fenil-1-(N,N-dietilaminocarbonil)-2hidroximetilciclopropano con un ortoéster y un ácido de brønsted seleccionado de entre ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico, con el fin de obtener un producto de reacción, una etapa de reacción del producto de reacción con un agente ftalimidante con el fin de obtener (Z)-1fenil-1-(N,N-dietilaminocarbonil)-2-ftalimidometilciclopropano, una etapa de reacción de (Z)-1-fenil-1-(N,Ndietilaminocarbonil)-2-ftalimidometilciclopropano con metilamina acuosa con el fin de obtener (Z)-1-fenil-1-(N,Ndietilaminocarbonil)-2-aminometilciclopropano, y una etapa de tratamiento de (Z)-1-fenil-1-(N,N-dietilaminocarbonil)2-aminometilciclopropano con ácido clorhídrico.

10. Sal de iminio de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que A -representa una base conjugada de un ácido de brønsted, siendo dicho ácido de brønsted seleccionado de entre ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico.

11. Sal de iminio según la reivindicación 10, en la que A -es CH3SO3-.