PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE N-MONOALQUIL-3-HIDROXI-3-(2-TIENIL) PROPANAMINA E INTERMEDIARIO.

Procedimiento para la producción de una N-monoalquil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina representada por la fórmula general (2):

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2003/008950.

Solicitante: SUMITOMO SEIKA CHEMICALS CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 346-1, MIYANISHI HARIMA-CHO,KAKO-GUN, HYOGO 675-0145.

Inventor/es: KOGAMI,K. FINE CHEM. RES. LAB. SUMITOMO SEIKA, HAYASHIZAKA,N. FINE CHEM. RES. LAB. SUMITOMO LAB, SATAKE,S. FINE CHEM. RES. LAB. SUMITOMA SEIKA, FUSEYA,I. SUMITOMO SEIKA CHEMICALS CO.,LTD, KAGANO,H. SUMITOMO SEIKA CHEMICALS CO.,LTD.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 12 de Mayo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D333/20 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › por átomos de nitrógeno (radicales nitro, nitroso C07D 333/12).
  • C07D333/22 C07D 333/00 […] › Radicales sustituidos por heteroátomos unidos por un enlace doble, o por dos heteroátomos distintos al halógeno, unidos por un enlace sencillo al mismo átomo de carbono.

Clasificación PCT:

  • C07D333/20 C07D 333/00 […] › por átomos de nitrógeno (radicales nitro, nitroso C07D 333/12).
  • C07D333/22 C07D 333/00 […] › Radicales sustituidos por heteroátomos unidos por un enlace doble, o por dos heteroátomos distintos al halógeno, unidos por un enlace sencillo al mismo átomo de carbono.

Clasificación antigua:

  • C07D333/20 C07D 333/00 […] › por átomos de nitrógeno (radicales nitro, nitroso C07D 333/12).
  • C07D333/22 C07D 333/00 […] › Radicales sustituidos por heteroátomos unidos por un enlace doble, o por dos heteroátomos distintos al halógeno, unidos por un enlace sencillo al mismo átomo de carbono.

Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la producción de N-monoalquil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina e intermediario.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de una N-monoalquil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina. Las N-monoalquil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanaminas son altamente reactivas y útiles como intermediarios para diversos productos farmacéuticos. La presente invención se refiere asimismo a un nuevo compuesto para su utilización como intermediario de producción de una N-monoalquil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina, es decir, una (Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina, y a un procedimiento de producción del mismo.

Antecedentes de la técnica

Un ejemplo de un método conocido para la producción de una N-monoalquil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina consiste en reducir 1-(2-tienil)-3-cloropropan-1-ona con borohidruro de sodio en etanol para obtener 3-cloro-1-(2-tienil)-1-propanol, llevando a cabo un intercambio de halógeno de dicho 3-cloro-1-(2-tienil)-1-propanol con yoduro de sodio en acetona para obtener 3-yodo-1-(2-tienil)-1-propanol, y haciendo reaccionar dicho 3-yodo-1-(2-tienil)-1-propanol con una solución acuosa de monometilamina en tetrahidrofurano (CHIRALITY, 12, 26-29 (2000)). Este método no es ventajoso desde el punto de vista industrial, dado que el material de partida, es decir la 1-(2-tienil)-3-cloropropan-1-ona, es un compuesto altamente inestable.

Un ejemplo de un método conocido para la producción N,N-dimetil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina consiste en hacer reaccionar 2-acetiltiofeno con un hidrocloruro de dimetilamina en isopropanol en presencia de paraformaldehído y ácido clorhídrico para obtener 2-tienil-2-dimetilaminoetilcetona, y reducir esta cetona con borohidruro de sodio en etanol (publicación de patente japonesa no examinada 1995-188065).

Cuando se prepara una N-monoalquil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina según el método descrito anteriormente utilizando un hidrocloruro de monoalquilamina en lugar de un hidrocloruro de dimetilamina, el método resulta problemático por el hecho de que se genera una N,N',N''-alquil-bis[1-[3-oxo-3-(2-tienil)propan]]amina dimérica debido al intermediario de producción inestable, es decir, la 2-tienil-2-monoalquilaminoetilcetona, lo que da lugar a la obtención de un bajo rendimiento de N-monoalquil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina tras la reducción con borohidruro de sodio.

El documento EP-A-0650965 describe un procedimiento para la producción de N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina que comprende la etapa que consiste en reducir 2-tienil-2-dimetilaminoetilcetona.

Exposición de la invención

Un objetivo de la presente invención consiste proporcionar un procedimiento para la producción de una N-monoalquil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina de un modo sencillo y económico desde el punto de vista industrial, así como un intermediario de producción de dicho procedimiento.

Otros objetivos y características de la presente invención resultarán evidentes a partir de la descripción proporcionada a continuación.

En el contexto de la presente invención se ha llevado a cabo una investigación exhaustiva para alcanzar los objetivos indicados anteriormente, y han puesto de manifiesto que un nuevo compuesto, es decir, la (Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina, es útil como material de partida para la producción de una N-monoalquil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina. También han puesto de manifiesto que, reduciendo dicho nuevo compuesto, se puede preparar una N-monoalquil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina de un modo sencillo y económico desde el punto de vista industrial, y que dicha (Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina se puede preparar haciendo reaccionar una sal de metal alcalino de ß-oxo-ß-(2-tienil)propanal con un compuesto de monoalquilamina. Se ha desarrollado la presente invención sobre la base de dichos descubrimientos.

Dicho de otro modo, la presente invención da a conocer procedimientos para la producción de una N-monoalquil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina, un intermediario de producción de dicho compuesto, es decir, una (Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina, y procedimientos de producción del mismo, tal como se describe a continuación:

1. Procedimiento para la producción de una N-monoalquil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina representada por la fórmula general (2):


en la que R es un alquilo C1-4, que comprende la etapa que consiste en reducir una (Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina representada por la fórmula general (1):


en la que R es tal como se ha definido anteriormente.

2. Una (Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina representada por la fórmula general (1):


en la que R es un alquilo C1-4.

3. La (Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina según el punto 2, en la que R en la fórmula general (1) es metilo.

4. Procedimiento para la producción de una (Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina representada por la fórmula general (1):


en la que R es un alquilo C1-4, que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar una sal de metal alcalino de ß-oxo-ß-(2-tienil)propanal representada por la fórmula general (3):


en la que M es un átomo de metal alcalino, con un compuesto de monoalquilamina representado por la fórmula general (4):

(4)H2N-R

en la que R es tal como se ha definido anteriormente.

5. Procedimiento según el punto 4, que incluye una etapa final de reducción de la (Z)-(N)-monoalquil-3-oxo-3-(2)-tienil)propenamina a efectos de obtener una N-monoalquil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina representada por la fórmula general (2):


en la que R es un alquilo C1-4.

6. Procedimiento según los puntos 1 ó 5, en el que la (Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina se reduce utilizando borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio.

7. Procedimiento según los puntos 1, 5 ó 6, en el que la (Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina se reduce en presencia de un compuesto dador de protones.

A continuación, se describen con mayor detalle el procedimiento para la producción de una N-monoalquil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina, el intermediario de producción de dicho compuesto, es decir, una (Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina, y el procedimiento de producción del mismo.

Producción de N-monoalquil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina

El método para la producción de una N-monoalquil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina comprende la etapa que consiste en reducir una (Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina representada por la fórmula general (1):


en la que R es un alquilo C1-4.

Los ejemplos de un alquilo C1-4 son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, etc.

Los ejemplos de agentes reductores que se pueden utilizar para la reducción son hidruro de diisobutilaluminio e hidruros metálicos similares; borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de potasio e hidruros metálicos complejos similares; borano, 9-borabiciclo[3,3,1]nonano y compuestos de borano similares; hidrógeno; etc. Entre dichos agentes reductores, los hidruros metálicos complejos son preferidos debido a su elevado poder reductor, siendo particularmente preferentes el borohidruro de sodio y el cianoborohidruro de sodio.

La cantidad de agente reductor está comprendida preferentemente entre 0,1 y 7 moles, y más preferentemente entre...

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la producción de una N-monoalquil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina representada por la fórmula general (2):


en la que R es alquilo C1-4, que comprende la etapa que consiste en reducir una (Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina representada por la fórmula general (1):


en la que R es tal como se ha definido anteriormente.

2. Procedimiento para la producción de una (Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina representada por la fórmula general (1):


en la que R es un alquilo C1-4, que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar una sal de metal alcalino de ß-oxo-ß-(2-tienil)propanal representada por la fórmula general (3):


en la que M es un átomo de metal alcalino, con un compuesto de monoalquilamina representado por la fórmula general (4):

(4)H2N-R

en la que R es tal como se ha definido anteriormente.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la (Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina representada por la fórmula (1) es producida mediante el procedimiento según la reivindicación 2.

4. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 3, en el que la (Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina se reduce utilizando borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 4, en el que la (Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina se reduce en presencia de un compuesto dador de protones.

6. (Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina representada por la fórmula general (1):


en la que R es un alquilo C1-4.

7. (Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina según la reivindicación 6, en la que R en la fórmula general (1) es el metilo.


 

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