Procedimiento para la producción de 2-[4-(3- y 2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamidas.

Un procedimiento para producir (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida

(safinamida) o (S)-2-[4- (2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida (ralfinamida) de alto grado de pureza de fórmulas (Ia) y (Ib)**Fórmula**

y sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque una base de Schiff intermedia respectivamente de fórmula (VIa) o (VIb)**Fórmula**

se envía a una hidrogenación catalítica con hidrógeno gas en presencia de un catalizador heterogéneo en un disolvente orgánico prótico y, cuando la safinamida o la ralfinamida se obtienen en forma de la base libre, y, cuando se desea una de sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable, se convierte dicha forma de base libre en una de sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/005105.

Solicitante: NEWRON PHARMACEUTICALS S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIA ARIOSTO, 21 20091 BRESSO (MI) ITALIA.

Inventor/es: SALVATI, PATRICIA, CACCIA, CARLA, BARBANTI, ELENA, VELARDI,FRANCESCO, RUFFILLI,TIZIANO, BOGOGNA,LUIGI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/165 (teniendo ciclos aromáticos, p. ej. colchicina, atenolol, progabide)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de amidas de ácidos carboxílicos > C07C231/10 (a partir de compuestos no previstos en los grupos C07C 231/02 - C07C 231/08)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos > C07C233/13 (con el radical hidrocarbonado sustituido unido al átomo de nitrógeno del grupo carboxamido por un átomo de carbono acíclico)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la producción de 2-[4-(3- y 2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamidas Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la producción de (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)- bencilamino]propanamida, es decir, safinamida (la) y (S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida, es decir, ralfinamida (Ib) y sus sales, con altos rendimientos y con una pureza química y enantiómera muy altas.

Este método es también muy útil para su producción en grandes cantidades.

La safinamida (NW-115, FCE-26743A, PNU-151774E) es un agente bloqueador de los canales del sodio, un agente modulador de los canales del calcio, un agente inhibidor de la monoamino oxidasa B (MAO-B), un agente inhibidor de la liberación del glutamato y un agente modulador del metabolismo de la dopamina.

La safinamida es útil en el tratamiento de trastornos del SNC, en particular de la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la depresión, el síndrome de las piernas inquietas y la migraña (WO 9/14334, WO 4/89353, WO 5/ 123, WO 4/62655).

La ralfinamida (NW-129, FCE-26742A, PNU-154339E) es un agente bloqueador de los canales del sodio útil en el tratamiento de afecciones del dolor, que incluyen el dolor crónico y el dolor neuropático, la migraña, los trastornos bipolares, depresiones, trastornos cardiovasculares, inflamatorios, urogenitales, metabólicos y gastrointestinales (WO 99/35125, WO 3/2273, WO 4/62655, WO 5/18627, WO 5/745, WO5/123, WO 6/2752).

Ahora, se ha descubierto que las preparaciones a gran escala de safinamida y ralfinamida según los métodos descritos en la técnica anterior contienen dos impurezas no deseadas, es decir, respectivamente, (S)-2-[3-(3- fluorobencil)-4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida (lia) y (S)-2-[3-(2-fluorobencil)-4-(2-fluorobenciloxi)- bencilaminojpropanamida (llb), y sus sales, en particular los respectivos metanosulfonatos (lie) y (lid)

Este hecho es de particular relevancia debido a la muy alta toxicidad de las dos impurezas nombradas anteriormente.

Muchos de los candidatos a fármacos fracasan en las pruebas clínicas debido a efectos imprevistos sobre el metabolismo humano, o por toxicidad, debido a impurezas no deseadas y, por lo tanto, la eliminación de tales impurezas en la fase preclínica temprana es importante y muy deseable.

A nivel preclínico, la "capacidad de ser un fármaco" de nuevos compuestos puede evaluarse usando una batería muy bien establecida de ensayos in vitro, tales como la interacción con enzimas que metabolizan los fármacos, citotoxicidad, estabilidad y perfil metabólico, permeabilidad por las membranas, aclaramiento intrínseco y el bloqueo del canal del gen humano relacionado con éter-a-go-go (HERG), etc.

El sistema citocromo P45 (CYP 45) es el sistema enzimático principal del metabolismo de xenobióticos lipófilos, que incluyen fármacos, carcinógenos, y contaminantes medioambientales. CYP 45 es un sistema multienzimático, enlazado a la membrana, que contiene heme, que está presente en muchos tejidos pero está presente a la más alta concentración en el hígado. Se estima que en el hígado humado hay 15 a 2 formas diferentes de CYP 45 que

safinamida (la): 3-F ralfinamida (Ib): 2-F

(na)

(llb)

metabolizan los xenobióticos. Hasta ahora, en los mamíferos se han Identificado más de catorce familias de genes CYP. A pesar de que existe una alta homología, estudios extensivos han revelado que cada familia y subfamilia de CYP tiene distintos papeles en el metabolismo de xenobióticos. Tres familias de CYP, CYP1, CYP2 y CYP3 justifican aproximadamente 7% de los CYPs de microsomas hepáticos humanos, justificando CYP3 aproximadamente 3%. Estos CYPs son los principales responsables del metabolismo de la mayor parte de los fármacos comercializados.

La familia CYP1 contiene varios miembros que incluyen CYP1A1, CYP1A2 y CYP1B1 y están implicados en el metabolismo de acetaminofeno, clomipramina e imipramina.

La familia CYP2 contiene varias subfamilias que incluyen CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2D y CYP2E. La subfamilia CYP2C contiene al menos siete miembros. CYP2C9 es responsable del metabolismo de ibuprofeno, diclofenac, tolbutamida y torsemida. CYP2C19 es la principal isoenzima que metaboliza diazepam y omeprazol. Se ha mostrado que CYP2D6 es responsable de metabolizar más del 3% de los fármacos del mercado, incluyendo fármacos antidepresivos y cardiovasculares y anti-psicóticos.

En la familia CYP3 se han identificado tres isoformos en el hígado de ser humano. Se ha reconocido que CYP3A4 de ser humano es el más importante isoformo en el metabolismo de fármacos. Hasta la fecha, el metabolismo catalizado por CYP3A4 es la principal ruta de eliminación de casi el 5% de los fármacos comercializados.

Debido a su importancia en el metabolismo de los fármacos, tanto CYP3A4 como CYP2D6 están con frecuencia implicados en las interacciones fármaco-fármaco y se han identificados varios compuestos usados clínicamente como potentes agentes inhibidores de estos ¡somorfos CYP 45 tales como cetoconazol, terfenadina, eritromicina, miconazol, propanolol y quinidina, respectivamente. Esto impone una clara limitación sobre el uso de estos fármacos.

Otro problema, que consiste en muerte súbita como efecto secundario de la acción de fármacos no antiarrítmicos, es una preocupación principal de seguridad farmacológica con la que se enfrenta la industria farmacéutica y las autoridades sanitarias. En los últimos años, al menos cinco fármacos de gran impacto comercial (astemizol, sertindol, terfenadina, cisaprida, grepafloxacina) han sido retirados del mercado debido a informes de muerte súbita'. En todos los casos estuvo implicado el síndrome de QT largo (LQTS), una anomalía de la repolarización del músculo cardiaco que se caracteriza por la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, como un factor que predispone a "torsades de pointes", una taquicardia ventricular polimórfica que puede espontáneamente degenerar en fibrilación ventricular y provocar la muerte súbita. Puede seguirse la trazabilidad del LQTS a varias posibles mutaciones que dan lugar a defectos en los canales del sodio, y a dos canales diferentes del potasio: el rectificador retardado de activación rápida (li<r) y el rectificador retardado de activación lenta (lKs). Es importante destacar que virtualmente cada caso de una duración prolongada del potencial de acción cardiaco relacionado con la exposición a los fármacos (LQTS adquirido) puede trazarse a un mecanismo específico: bloqueo de la corriente lKr en el corazón. Esta corriente, contribuyente principal a la repolarización de la fase 3 al final del intervalo QT, es transportada por poros tetrámeros, con las subunidades individuales codificadas por HERG. Con el bloqueo de los canales HERG K+ ampliamente considerado como la causa predominante de la prolongación QT inducida por los fármacos, la detección temprana de compuestos con este efecto secundario ha llegado a ser un importante objetivo eri la industria farmacéutica.

Los compuestos con fuerte inhibición de las enzimas que metabolizan los fármacos, en particular las enzimas CYP 45, y las propiedades bloqueantes de los canales HERG tienen una alta probabilidad de ser tóxicos y de que su desarrollo tenga que pararse en una etapa temprana.

Como se muestra en la Tabla 1 las impurezas (lia y llb), como la sal de metanosulfonato (lie y lid), inhiben fuertemente en el intervalo micro- y submicro-molar las corrientes de CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 y HERG y son muy citotóxicas, comparadas con el metanosulfonato de safinamida (le) y metanosulfonato de ralfinamida (Id) con altos grados de pureza, sintetizados usando el procedimiento de esta... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para producir (S)-2-[4-(3-fluorobenc¡loxi)bencilamino]propanamida (safinamida) o (S)-2-[4- (2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida (ralfinamida) de alto grado de pureza de fórmulas (la) y (Ib)

safinamida (la): 3-F ralfinamida (Ib): 2-F

y sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque una base de Schiff intermedia respectivamente de fórmula (Via) o (Vlb)

se envía a una hidrogenación catalítica con hidrógeno gas en presencia de un catalizador heterogéneo en un disolvente orgánico prótico y, cuando la safinamida o la ralfinamida se obtienen en forma de la base libre, y, cuando se desea una de sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable, se convierte dicha forma de base libre en una de sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, donde la hidrogenación catalítica se lleva a cabo usando un catalizador heterogéneo seleccionado de catalizadores de níquel, rodio, platino y paladio sobre un soporte inerte en presencia de un disolvente seleccionado de alcanoles alifáticos inferiores de (C1-C5).

3. Un procedimiento según la reivindicación 2, donde el disolvente se selecciona de metanol, etanol e isopropanol.

4. Un procedimiento según la reivindicación 1, donde el catalizador es un catalizador de paladio o de platino.

5. Un procedimiento según la reivindicación 4, donde el catalizador es un catalizador de platino.

6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el catalizador es Pt al 5%/C

húmedo (5% H2) o Pd al 1%/C húmedo (5% H2).

7. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el ácido farmacéuticamente aceptable es el ácido metanosulfónico.

8. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la presión de hidrógeno está comprendida entre 1 y 1 bares y la temperatura está comprendida entre 1°C y 7°C.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, donde la presión de hidrógeno está comprendida entre 3 y 6 bares y la temperatura está comprendida entre 25°C y 4°C.

1. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la hidrogenación catalítica se lleva a cabo sobre un compuesto intermedio tipo base de Schiff (Via) o (Vlb) que ha sido preparado a través de la iminoalquilación del 4-(3-fluorobenciloxi)benzaldehído (IVa) o del 4-(2-fluorobenciloxi)benzaldehído (IVb)

con L-alaninamida en presencia de un disolvente orgánico prótico.

11. Un procedimiento según la reivindicación 1, donde la L-alaninamida se emplea como una de sus sales de adición de ácidos en presencia de una base en una cantidad suficiente para obtener L-alaninamida libre a partir de su sal.

12. Un procedimiento según la reivindicación 1, donde la hidrogenación catalítica del compuesto intermedio tipo base de Schiff se realiza sobre la misma mezcla de reacción procedente de la finalización de la reacción de iminoalquilación en condiciones que provoquen la precipitación de dicho compuesto intermedio tipo base de Schiff para obtener una suspensión de dicho compuesto intermedio en el mismo disolvente de reacción.

13. Un procedimiento según la reivindicación 1, donde el compuesto intermedio tipo base de Schiff procedente de la finalización de la reacción de iminoalquilación se aísla antes de experimentar la etapa de hidrogenación catalítica.

14. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde el 4-(3- fluorobenciloxijbenzaldehído o el 4-(2-fluorobenciloxi)benzaldehído de fórmula (IVa) o (IVb) empleado como material de partida para obtener el compuesto intermedio tipo base de Schiff de fórmula (Via) o (Vlb) contiene menos que ,3% (en peso) de las respectivas impurezas 3-(3-fluorobencil)-4-(3-fluorobenciloxi)benzaldehído (Va) o 3-(2- fluorobencil)-4-(2-fluorobenciloxi)benzaldehído (Vb).

15. Un procedimiento según la reivindicación 14, donde el 4-(3-fluorobenciloxi)benzaldehído (IVa) o el 4-(2- fluorobenciloxi)benzaldehído (IVb) contienen ,1% o menos (en peso) de las respectivas impurezas (Va) y (Vb).

16. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 y 15, donde el 4-(3- fluorobenciloxijbenzaldehído (IVa) o el 4-(2-fluorobenciloxi)benzaldehído (IVb) se obtienen por alquilación de 4- hidroxibenzaldehído con, respectivamente, el 3-fluorobencil o el 2-fluorobencil derivado (Illa) o (lllb)

Y

(llla) : 3-F

(lllb) : 2-F

en la que Y es un grupo saliente que incluye Cl, Br, I, OSO2CH3 y OSO2-C6H4-PCH3, en presencia de una base y se envía a cristalización antes del uso en la sucesiva etapa de reacción.

17. Un procedimiento según la reivindicación 16, donde Y es Cl.

18. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 y 17, donde la cristalización se lleva a cabo añadiendo un no disolvente orgánico inerte a una disolución del 4-(3-fluorobenciloxi)benzaldehído (IVa) o del 4-(2- fluorobenciloxi)benzaldehído (IVb) en un disolvente orgánico inerte.

19. Un procedimiento según la reivindicación 18, donde el no disolvente orgánico inerte es n-hexano y el disolvente orgánico inerte es tolueno.

2. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 y 17, donde la cristalización se lleva a cabo disolviendo el 4-(3-fluorobenciloxi)benzaldehído (IVa) o el 4-(2-fluorobenciloxi)benzaldehído (IVb) en un disolvente caliente que es ciclohexano o un éter de di(C3-C4)alquilo, y enfriando a continuación la disolución a temperatura ambiente.

21. Un procedimiento según la reivindicación 2, donde el disolvente caliente es diisopropil éter a reflujo y la disolución se enfría luego a 1-15°C.

22. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, donde la reacción de alquilación se lleva a cabo en condiciones de transferencia de fase.

23. Un procedimiento según la reivindicación 22, donde la alquilación en condiciones de transferencia de fase se realiza en un sistema sólido/líquido donde los reactivos y el catalizador de transferencia de fase se disuelven en una fase orgánica líquida y la fase sólida está constituida por una base inorgánica o una sal de 4- hidroxibenzaldehído con dicha base inorgánica.

24. Un procedimiento según la reivindicación 22, donde la alquilación en condiciones de transferencia de fase se realiza en un sistema líquido/líquido donde el reactivo alquilante 3-fluorobencil ó 2-fluorobencil derivado de fórmula (Illa) o (lllb) se disuelve en una fase orgánica líquida y el 4-hidroxibenzaldehído se disuelve en una fase acuosa como una sal con una base inorgánica.

25. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, donde el catalizador de transferencia de fase se selecciona de sales de amonio o fosfonio cuaternario o de polietilenglicoles de bajo peso molecular.

26. Un procedimiento según la reivindicación 25, donde la cantidad de catalizador de transferencia de fase está entre ,2 a 1 mol por mol de 4-hidroxibenzaldehído.

27. Un procedimiento según la reivindicación 26, donde la cantidad de catalizador de transferencia de fase es ,1 a 1 mol por mol de 4-hidroxibenzaldehído.

28. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, donde el disolvente orgánico de la fase orgánica líquida se selecciona de dialquil éteres e hidrocarburos aromáticos.

29. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28, donde la relación molar entre el reactivo alquilante de fórmula (Illa) o (lllb) y 4-hidroxibenzaldehído está comprendida entre ,6 y 1,5.

3. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, donde la temperatura está entre 6°C y 16°C.

31. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 3, donde la base inorgánica se selecciona de Na2C3, K2CO3, NaOH y KOH, la temperatura está entre 8°C y 12°C y la relación entre el reactivo alquilante de fórmula (Illa) o (lllb) y 4-hidroxibenzaldehído está comprendida entre ,9 y 1,1.

32. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, donde la safinamida o la ralfinamida o sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable tienen un contenido de la respectiva impureza (S)-2-[3-(3- fluorobencil)-4-(3-fluorobenciloxi)-benc¡lamino]propanam¡da (lia) o (S)-2-[3-(2-fluorobencil)-4-(2-fluorobenciloxi)- bencilaminojpropanamida (llb)

o de sus sales con un ácido farmacéuticamente aceptable menor que ,3%, (en peso).

33. Un procedimiento según la reivindicación 32, donde el contenido de las respectivas impurezas (lia) y (llb) es menor que ,1 % (en peso).

34. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 32 y 33, donde el ácido farmacéuticamente aceptable es el ácido metanosulfónico y el contenido de la respectiva impureza de fórmula (lia) o (llb) como la sal con ácido metanosulfónico es menor que ,1% (en peso).

La base de Schiff aislada de fórmula (Vía) o (VIb)