Procedimiento para preparar derivados de 2,2-difluoroetilamina mediante alquilación con 2,2-difluoro-1-haloetanos.

Procedimiento para preparar derivados de 2,2-difluoroetilamina de la fórmula general

(III)**Fórmula**

en la que

A representa un heterociclo eventualmente sustituido, que se selecciona entre un grupo constituido por pirid-2-ilo, pirid-4-ilo y pirid-3-ilo, que están eventualmente sustituidos en posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, y piridazin-3-ilo, que está eventualmente sustituido en posición 6 con cloro o metilo, y pirazin-3-ilo, 2-cloropirazin-5-ilo y 1,3-tiazol-5-ilo, donde 1,3-tiazol-5-ilo está eventualmente sustituido en posición 2 con cloro o metilo, y pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4- triazolilo y 1,2,5-tiadiazolilo, que están eventualmente sustituidos con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 eventualmente sustituido con flúor y/o cloro, alquiltio C1-C3 eventualmente sustituido con flúor y/o con cloro, o alquilsulfonilo C1-C3 eventualmente sustituido con flúor y/o cloro, y un pirid-3-ilo de la siguiente fórmula en la que

X representa halógeno, alquilo C1-C12 o haloalquilo C1-C12 e

Y representa halógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, haloalcoxi C1-C12, azido o ciano,

en el que se hace reaccionar un compuesto 2,2-difluoroetil-1-haloetano de la fórmula general (I)**Fórmula**

en la que Hal es Cl, Br o yodo con una amina de la fórmula general (II)**Fórmula**

en la que A tiene los significados indicados anteriormente

eventualmente en presencia de una base.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/059691.

Solicitante: Bayer Intellectual Property GmbH.

Inventor/es: LUI, NORBERT, FUNKE,CHRISTIAN, MORADI,WAHED,AHMED, HEINRICH,JENS-DIETMAR.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/61 (Atomos de halógeno o radicales nitro)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para preparar derivados de 2,2-difluoroetilamina mediante alquilación con 2,2-difluoro-1-haloetanos

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar determinados derivados de 2,2-difluoroetilamina partiendo de 2,2-difluoroetil-1-haloetano.

Los derivados de 2,2-difluoroetilamina son intermedios útiles en la preparación de principios activos agroquímicos (véase el documento WO 27/115644). Se conocen diversos procedimientos para la preparación de derivados de 2,2-difluoroetilamina.

El documento WO 29/369 describe, por ejemplo, un procedimiento para preparar derivados de 2,2- difluoroetilamina por hidrogenación de amida de /V-[(6-cloropiridin-3-¡l)metil]-2,2-d¡fluoroacetamida (Esquema 1).

Esquema 1:

O

**(Ver fórmula)**

Una desventaja de este procedimiento es el uso de hidruros complejos, tales como borohidruro sódico, puesto que los hidruros son caros y el uso de los mismos requiere medidas de seguridad complejas.

El documento WO 29/3691 describe la reducción de A/-(6-cloropiridin-3-il)metilen-2,2-difluoroetanamina mediante hidrógeno (Esquema 2).

Esquema 2:

Cl

N

N

F

Hidrógeno

F

cr n

N

H

F

Una desventaja de este procedimiento es el uso de hidrógeno puesto que, aquí también, el uso de hidrógeno requiere medidas de seguridad muy complejas.

La publicación WO 27/115644, que se centra en la preparación de compuestos de 4-aminobut-2-enólido con actividad insecticida, describe la preparación de compuestos de la fórmula general A-CH2-NH-R1, en la que A representa heterociclos especíales y R1 representa haloalquilo, mediante alquilación del nitrógeno (Esquema 3).

Esquema 3:

A-CH2-E + H2N-R1 --------------------->

N-alquilación

R1

A-CH2-NH

E = Hal, por ejemplo, cloro, bromo, yodo; O-tosllo, O-mesllo

Concretamente, el documento WO 27/115644 describe la preparación de A/-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2- difluoroetan-1-amina (compuesto (3)), que se sintetiza partiendo de 2-cloro-5-clorometil-piridina (compuesto (2)) y 2,2-difluoroetan-1-amina (compuesto (1)) en presencia de trietilamina (véase Esquema 4). Los compuestos (1), (2) y trietilamina se usan en cantidades equimolares. El producto deseado se obtiene con un rendimiento del 53 %.

Esquema 4:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

El documento WO 27/115644 describe adicionalmente que los compuestos A/-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-fluoro- propan-1-amina y A/-[(6-cloropindin-3-il)metil]-2-cloro-2-fluoroetan-1-amina se prepararon de la misma manera.

El procedimiento descrito en el documento WO 27/116544 para la preparación de compuestos de la fórmula A- CH2-NH-R1, en la que A representa heterociclos específicos y R1 representa haloalquilo es desventajoso puesto que el nitrógeno puede polialquilarse durante la reacción. Esto conduce a una pérdida de rendimiento, que también se evidencia en el rendimiento del ejemplo mencionado en concreto. El rendimiento fue únicamente del 53 %. Estas polialquilaciones pueden reducirse únicamente mediante el uso de un gran exceso de amina. Aparte del hecho de que las aminas son normalmente muy costosas, el procedimiento también es poco rentable puesto que la amina que se ha añadido en exceso y no se convierte tiene que desecharse o recuperarse de una manera compleja.

Debido a la importancia de los derivados de 2,2-difluoroetilamina como unidades estructurales para la síntesis de principios activos agroquímicos es necesario, sin embargo, encontrar un procedimiento que pueda usarse a escala industrial y de forma económica. También es deseable obtener los derivados de 2,2-difluoroetilamina especíales con alto rendimiento y alta pureza, de manera que, preferiblemente, el compuesto diana no necesite someterse a ninguna purificación adicional, posiblemente compleja. Sin embargo, los procedimientos mencionados anteriormente son inadecuados para este propósito.

Ahora se ha descubierto un procedimiento para preparar determinados derivados de 2,2-difluoroetilamina que evita las desventajas de los procedimientos conocidos y, además, puede realizarse todavía de forma simple y económica, de manera que puede usarse a escala industrial.

Por tanto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar derivados de 2,2-difluoroetilamina específicos de la fórmula general (III)

A representa un heterociclo eventualmente sustituido, que se selecciona entre un grupo constituido por pirid-2-ilo, pirid-4-ilo y pirid-3-ilo, que está eventualmente sustituido en posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, y piridazin-3-ilo, que está eventualmente sustituido en posición 6 con cloro o metilo y pirazin-3-ilo, 2-cloro-pirazin-5-ilo y 1,3-tiazol-5-ilo, donde el 1,3-tiazol-5-ilo está eventualmente sustituido en posición 2 con cloro o metilo, y pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo y 1,2,5- tiadiazolilo, que están eventualmente sustituidos con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 eventualmente sustituido con flúor y/o cloro, alquiltio C1-C3 eventualmente sustituido con flúor y/o con cloro o alquilsulfonilo C1-C3 eventualmente sustituido con flúor y/o con cloro y pirid-3-ilo de la siguiente fórmula

**(Ver fórmula)**

(III)

H F

en la que

Y

**(Ver fórmula)**

en la que

X representa halógeno, alquilo C1-C12 o haloalquilo C1-C12 e

Y representa halógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, haloalcoxi C1-C12, azido o ciano, en el que se hace reaccionar un compuesto 2,2-difluoroetil-1 -haloetano de la fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

(I)

F

en la que Hal representa Cl, Br o yodo con una amina de la fórmula general (II)

A NH2 (II)

en la que A tiene los significados indicados anteriormente, eventualmente en presencia de una base.

La reacción de acuerdo con la invención se muestra en el Esquema 5. Esquema 5:

**(Ver fórmula)**

(I) (ID (NI)

Los derivados de 2,2-difluoroetilamina deseados de la fórmula general (III) se obtienen con buenos rendimientos y con alta pureza mediante el procedimiento de acuerdo con la invención. Los compuestos deseados se obtienen a este respecto con una pureza que generalmente no necesita un tratamiento exhaustivo del producto de reacción.

Con el procedimiento de acuerdo con la invención es posible conseguir mejores rendimientos que con el procedimiento descrito en el documento WO 27/115644.

En el contexto de la presente invención, un derivado se refiere a una sustancia que se obtiene a partir del denomido esqueleto básico (unidad estructural) orgánico de estructura similar, es decir, por un derivado de 2,2- difluoroetilamina se entiende específicamente un compuesto que comprende una unidad estructural de 2,2- difluoroetilamina.

Preferentemente se usa un compuesto 2,2-difluoro-1-haloetano de la fórmula general (I) en la que Hal representa cloro y bromo, bacón especial preferencia se usa el compuesto CHF2-CH2CI (2,2-difluoro-1-cloroetano).

Además, preferentemente en el procedimiento de acuerdo con la invención se usan compuestos de la fórmula (II) en la que el resto A se selecciona entre un grupo constituido por 6-fluoro-pirid-3-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-bromo-pirid-3- ilo, 6-metil-pirid-3-ilo, 6-trifluorometil-pirid-3-ilo, 6-trifluorometoxipirid-3-ilo, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ilo, 6-metil-1,4- pihdazin-3-ilo, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ilo o 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 2-cloro-pirimidin-5-ilo, 2-trifluorometil-pirimidin-5-ilo, 5,6-difluoro-pirid-3-ilo, 5-cloro-6-fluoro-pirid-3-ilo, 5-bromo-6-fluoro-pirid-3-ilo, 5-yodo-6-fluoro-pirid-3-ilo,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para preparar derivados de 2,2-difluoroetilamina de la fórmula general (III)

**(Ver fórmula)**

H F

en la que

A representa un heterociclo eventualmente sustituido, que se selecciona entre un grupo constituido por pirid-2-ilo, pirid-4-ilo y pirid-3-ilo, que están eventualmente sustituidos en posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxi, y piridazin-3-ilo, que está eventualmente sustituido en posición 6 con cloro o metilo, y pirazin-3-ilo, 2-cloropirazin-5-ilo y 1,3-tiazol-5-ilo, donde 1,3-tiazol-5-ilo está eventualmente sustituido en posición 2 con cloro o metilo, y pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4- 1 triazolilo y 1,2,5-tiadiazolilo, que están eventualmente sustituidos con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 eventualmente sustituido con flúor y/o cloro, alquiltio C1-C3 eventualmente sustituido con flúor y/o con cloro, o alquilsulfonilo C1-C3 eventualmente sustituido con flúor y/o cloro, y un pirid-3-ilo de la siguiente fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

X representa halógeno, alquilo C1-C12 o haloalquilo C1-C12 e

Y representa halógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, haloalcoxi C1-C12, azido o ciano, en el que se hace reaccionar un compuesto 2,2-difluoroetil-1 -haloetano de la fórmula general (I)

F

Hal

(I)

en la que Hal es Cl, Br o yodo con una amina de la fórmula general (II)

**(Ver fórmula)**

(II)

en la que A tiene los significados indicados anteriormente eventualmente en presencia de una base.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la proporción molar de 2,2-difluoro-1-haloetano de la fórmula general (I) con respecto a la amina de la fórmula general (II) usada está en el intervalo de 1:1,5 a 2:1.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la base está seleccionada entre bases de

nitrógeno terciario, bases acuosas inorgánicas e hidróxidos, hidrogenocarbonatos o carbonates de metal alcalino o alcalinotérreo.

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la base está seleccionada entre piridinas sustituidas o sin sustituir, quinolinas sustituidas o sin sustituir y aminas terciarias de la fórmula general (IV)

NR1R2R3(IV)

en la que

R1, R2 y R3 representan independientemente entre sí alquilo C1-12, arito C6-18, alquiladlo C7-19 o arilalquilo C7-19, o en la que dos de tos restos representan conjuntamente un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros, o en la que tos tres restos representan conjuntamente parte de un resto N-heterobicíclico o N-tricíclico con 5 a 9 35 átomos de anillo por ciclo, pudiendo contener tos ciclos otros heteroátomos tales como, por ejemplo, oxígeno o

azufre.

5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la base está seleccionada entre trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, tri-n-hexilamina, triciclohexilamina, A/-metil-

ciclohexilamina, /V-metil-pirrolidina, /V-metil-piperidina, /V-etilpiperidina, /V,/V-dimetilan¡l¡na, /V-metil-morfolina, piridina, 2-, 3-, 4-picolina, 2-metil-5-etil-piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina, quinolina, quinaldina, A/,A/,A/,A/-tetrametiíet¡l-d¡amina, /V,/V-dimetil-1,4-diazaciclohexano, /V,/V-dietil-1,4-diazaciclohexano, 1,8-bis- (dimetilamino)naftaleno, diazabiciclooctano, diazabiciclononano, diazabicicloundecano, metilimidazol y butilimidazol, 5 hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico.

6. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la reacción tiene lugar en presencia de un catalizador y, eventualmente, en presencia de una base.

7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el catalizador está seleccionado entre bromuros y 1 yoduros de metal alcalino, bromuro de amonio y yoduro de amonio, bromuros y yoduros de tetraalquilamonio,

haluros de tetraalquil- o tetraarilfosfonio, bromuro de tetraquis(dimetilamino)fosfonio, bromuro de tetraquis(dietilamino)fosfonio, cloruro de tetraquis(dipropilamino)fosfonio y bromuro de tetraquis(dipropilamino)fosfonio y bromuro de bis(dimetilamino)[(1,3-dimetilimidazolidin-2-iliden)amino]metilio.

8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el catalizador está seleccionado entre bromuro 15 potásico, yoduro sódico, yoduro potásico, bromuro de tetrabutilamonio y bromuro de tetrafenilfosfonio.