Procedimiento para preparar un copolímero de (met)acrilato que contiene grupos amonio cuaternario mediante polimerización en los radicales libres en disolución.

Un procedimiento para preparar un copolímero de (met)acrilato que contiene grupos amonio cuaternario a partir de una mezcla de monómeros seleccionada de

a) 80 a 99% en peso de un éster alquílico C1-C4 de ácido acrílico o ácido metacrílico y

b) 20 a 1% en peso de un éster alquílico de ácido acrílico o ácido metacrílico con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo y

c) 0 a 10% de monómeros de vinilo copolimerizables adicionales,

en donde uno o más iniciadores de la polimerización, opcionalmente uno o más reguladores del peso molecular y uno o más disolventes o una mezcla de disolventes, se añaden a la mezcla de monómeros para dar una mezcla de polimerización,

que se polimeriza a temperaturas de 30 a 120 ºC a lo largo de un período de 2 a 24 horas,

en que para la mezcla de polimerización, finalmente, se utiliza o consume al menos 98% en peso de las siguientes cantidades totales de componentes,

50 a 80% en peso de la mezcla de monómeros,

0,01 a 5% en peso de uno o más iniciadores de la polimerización,

0 a 2% en peso de uno o más reguladores del peso molecular,

50 a 20% en peso de un disolvente o una mezcla de disolventes, en donde se disuelven los monómeros de la mezcla de monómeros, los iniciadores de la polimerización y los reguladores del peso molecular, en que la mezcla de polimerización se polimeriza para formar un jarabe de polimerización con una conversión de los monómeros en el copolímero de al menos 99% en peso, en que el jarabe de polimerización se desgasifica subsiguientemente mediante destilación o mediante extrusión, y el jarabe de polimerización desgasificado se tritura adicionalmente para formar una preparación de copolímero en forma de un granulado o polvo y

en que la preparación de copolímero se caracteriza por

un peso molecular (Mw) de 25.000 a 50.000,

un índice de polidispersidad de 2,0 a 3,2 y

una concentración de disolvente residual de menos de 10.000 ppm, en peso.

Procedimiento para preparar un copolímero de (met) acrilato que contiene grupos amonio cuaternario mediante polimerización en los radicales libres en disolución Antecedentes de la Técnica El documento US 5.804.676 describe un procedimiento para preparar un polímero a partir de una mezcla de monómeros que comprende 75% en peso o más de metacrilato de metilo y 25% en peso o menos de un acrilato de alquilo en un estado de disolución homogénea en presencia de un iniciador de la polimerización y un agente de transferencia de cadena. El polímero puede contener 5 -55% en peso del monómero y 5 a 65% en peso del disolvente. El polímero que contiene componentes volátiles se alimenta directamente a un orificio de alimentación de una extrusora que tiene un cilindro, un tornillo y una pluralidad de orificios de ventilación, encontrándose el cilindro a una temperatura de 170 a 270 º C. El polímero se extrude a través de la extrusora al tiempo que sustancialmente se separan todos los componentes volátiles y se recuperan a través de un primer orificio de ventilación de la extrusora y los componentes volátiles restantes se separan al ser eliminados a través de al menos otro orificio de ventilación dispuesto aguas abajo del primer orificio de ventilación. La tasa de descomposición térmica es 3, 0% en peso o menos.

El documento EP 0 694 565 A describe un procedimiento para la polimerización homogénea de polímeros insolubles en agua que contienen más de 50% en peso de monómeros seleccionados del grupo que consiste en acrilato de alquilo C1-C18 o ésteres de metacrilato, acrilo N-sustituido o metacrilamidas y mezclas de los mismos en disoluciones sustancialmente no acuosas. Iniciadores de la polimerización solubles en agua tales como, por ejemplo, persulfato de amonio se disuelven en una cantidad suficiente de agua, en donde la cantidad de agua no excede de 25% en peso de la disolución total. Los polímeros preparados por este procedimiento están desprovistos de subproductos de descomposición iniciadores indeseables.

El documento US 4.737.357 describe una dispersión acuosa de un polímero expandible en agua pero insoluble en agua, formado entre un monómero de amonio cuaternario y un monómero no iónico. Los copolímeros descritos pueden ser del tipo EUDRAGITï RS o EUDRAGITï RL. Se menciona generalmente que estos tipos de copolímeros se pueden producir por polimerización en masa o mediante polimerización en disolución o precipitación en un disolvente orgánico, siendo luego aislado del disolvente el polímero formado.

El documento WO 2007 / 082868A1 se refiere a procedimientos para preparar polímeros que contienen 50 -90% en peso de al menos un éster de ácido (met) acrílico, 5 -50% en peso de al menos un compuesto anionogénico o aniónico olefínicamente insaturado y polimerizable en los radicales libres y un compuesto polimerizable en los radicales libres adicional en forma copolimerizada, mediante polimerización en los radicales libres en una disolución que comprende alcohol, en los que el iniciador de la polimerización utilizado es al menos un iniciador soluble en agua.

El documento WO 2007 / 113129A1 se refiere a procedimientos para preparar polímeros mediante polimerización en los radicales libres en una disolución, que se caracteriza por que el iniciador de la polimerización utilizado es un iniciador soluble en etanol y la polimerización en disolución se lleva a cabo en un disolvente alcohólico que contiene de 5 a 50% en peso de agua.

El documento CN 101475662A se refiere a un procedimiento para preparar éster de polimetacrilamida de baja temperatura formadora de membrana y permeabilidad moderada para uso farmacéutico. Un polímero de este tipo puede estar compuesto de acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo. La composición de monómeros a polimerizar se disuelve en cantidades comparativamente pequeñas de disolventes, 5 -15% en peso.

Problema y Solución

Se sabe, por ejemplo a partir del documento US 4.737.357, que copolímeros de (met) acrilato que contienen grupos amonio cuaternario, especialmente los del tipo bien conocido de EUDRAGITï RS o EUDRAGITï RL, se pueden producir por polimerización en los radicales en disolución. Sin embargo, en el pasado este tipo de copolímeros han sido producidos de forma permanente por polimerización en masa con el fin de cumplir con altos estándares farmacéuticos continuos de seguridad que son requeridos por las autoridades y clientes. No se reseñan hasta la fecha detalles para una polimerización en disolución que proporcionan productos de copolímeros que cumplen los mismos requisitos que los productos farmacéuticos que están comercialmente disponibles. Por lo tanto, era un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para preparar un copolímero de (met) acrilato que contenga grupos amonio cuaternario mediante polimerización en los radicales libres en

disolución que cumpla con los altos estándares farmacéuticos reales para el producto final, especialmente, por ejemplo, en relación con el intervalo de pesos moleculares, el intervalo de índices de polidispersidad y las concentraciones de disolvente y monómero residuales. Dado que en el procedimiento se emplean tipos bastante diferentes de monómeros a polimerizar, los autores de la invención tuvieron que ajustar y fijar una gran cantidad de etapas del procedimiento individuales al mismo tiempo para cumplir con los requisitos farmacéuticos. Por lo tanto, el procedimiento reseñado y reivindicado en esta memoria va más allá del conocimiento común de un experto en la técnica.

El problema se resuelve mediante un procedimiento para preparar un copolímero de (met) acrilato que contiene 10 grupos amonio cuaternario a partir de una mezcla de monómeros seleccionada de a) 80 a 99% en peso de un éster alquílico C1-C4 de ácido acrílico o ácido metacrílico y b) 20 a 1% en peso de un éster alquílico de ácido acrílico o ácido metacrílico con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo y c) 0 a 10% de monómeros de vinilo copolimerizables adicionales, en donde uno o más iniciadores de la polimerización, opcionalmente uno o más reguladores del peso molecular y uno o más disolventes o una mezcla de disolventes, se añaden a la mezcla de monómeros para dar una mezcla de polimerización, que se polimeriza a temperaturas de 30 a 120 º C a lo largo de un período de 2 a 24 horas, en que para la mezcla de polimerización, finalmente, se utiliza o consume al menos 98% en peso de las siguientes cantidades totales de componentes, 50 a 80% en peso de la mezcla de monómeros, 0, 01 a 0, 5% en peso de uno o más iniciadores de la polimerización, 0 a 2% en peso de uno o más reguladores del peso molecular, 50 a 20% en peso de un disolvente o una mezcla de disolventes, en donde se disuelven los monómeros de la mezcla de monómeros, los iniciadores de la polimerización y los reguladores del peso molecular, en que la mezcla de polimerización se polimeriza para formar un jarabe de polimerización con una conversión de los monómeros en el copolímero de al menos 99% en peso, en que el jarabe de polimerización se desgasifica subsiguientemente mediante destilación o mediante extrusión, y el jarabe de polimerización desgasificado se tritura adicionalmente para formar una preparación de copolímero en forma de un granulado o polvo y en que la preparación de copolímero se caracteriza por un peso molecular (Mw) de 25.000 a 50.000, un índice de polidispersidad de 2, 0 a 3, 2 y 40 una concentración de disolvente residual de menos de 10.000 ppm, en peso.

Detalles de la invención

La invención se refiere a 45 un procedimiento para preparar un copolímero de (met) acrilato que contiene grupos amonio cuaternario a partir de una mezcla de monómeros seleccionada de a) 80 a 99, preferiblemente 88 a 98% en peso de un éster alquílico C1-C4 de ácido acrílico o ácido 50 metacrílico y b) de 20 a 1, preferiblemente de 12 a 2% en peso de un éster alquílico de ácido acrílico o ácido metacrílico con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo y c) 0 a 10, preferiblemente 1 a 5% o hasta a 10, hasta 5, hasta 2% en peso o cualesquiera monómeros de vinilo copolimerizables adicionales, 55 en donde uno o más iniciadores de la polimerización, uno o más reguladores del peso molecular y uno o más disolventes o de una mezcla de disolventes, se añaden a la mezcla de monómeros para dar una mezcla de polimerización, que se polimeriza a temperaturas de 30 a 120 º C a lo largo de un período de 2 a 24 horas, 60 en que para la mezcla de polimerización se utiliza o consume, finalmente, al menos 98% en peso de las siguientes cantidades totales de componentes

a 80, preferiblemente... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un copolímero de (met) acrilato que contiene grupos amonio cuaternario a partir de una mezcla de monómeros seleccionada de a) 80 a 99% en peso de un éster alquílico C1-C4 de ácido acrílico o ácido metacrílico y b) 20 a 1% en peso de un éster alquílico de ácido acrílico o ácido metacrílico con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo y c) 0 a 10% de monómeros de vinilo copolimerizables adicionales, en donde uno o más iniciadores de la polimerización, opcionalmente uno o más reguladores del peso molecular y uno o más disolventes o una mezcla de disolventes, se añaden a la mezcla de monómeros para dar una mezcla de polimerización, que se polimeriza a temperaturas de 30 a 120 º C a lo largo de un período de 2 a 24 horas, en que para la mezcla de polimerización, finalmente, se utiliza o consume al menos 98% en peso de las siguientes cantidades totales de componentes, 50 a 80% en peso de la mezcla de monómeros, 0, 01 a 5% en peso de uno o más iniciadores de la polimerización, 0 a 2% en peso de uno o más reguladores del peso molecular, 50 a 20% en peso de un disolvente o una mezcla de disolventes, en donde se disuelven los monómeros de la mezcla de monómeros, los iniciadores de la polimerización y los reguladores del peso molecular, en que la mezcla de polimerización se polimeriza para formar un jarabe de polimerización con una conversión de los monómeros en el copolímero de al menos 99% en peso, en que el jarabe de polimerización se desgasifica subsiguientemente mediante destilación o mediante extrusión, y el jarabe de polimerización desgasificado se tritura adicionalmente para formar una preparación de copolímero en forma de un granulado o polvo y en que la preparación de copolímero se caracteriza por un peso molecular (Mw) de 25.000 a 50.000, un índice de polidispersidad de 2, 0 a 3, 2 y una concentración de disolvente residual de menos de 10.000 ppm, en peso.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mezcla de monómeros consiste en 50 a 70% en peso de metacrilato de metilo.

2. 40% en peso de acrilato de etilo y 7 a 2% en peso de cloruro de metacrilato de 2trimetilamonioetilo, en que los monómeros se suman hasta 100%.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mezcla de monómeros consiste en 50 a 70% en peso de metacrilato de metilo, 20 a 40% en peso de acrilato de etilo y más de 7 a 15% en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonioetilo, en que los monómeros se suman hasta 100%.

4. Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el disolvente o la mezcla de 45 disolventes comprende al menos más de 95% en peso de un disolvente o una mezcla de disolventes, seleccionados del grupo de etanol, metanol, alcohol iso-propílico, alcohol n-butílico, alcohol iso-butílico, tetrahidrofurano, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona, dioxano, acetona, acetato de etilo o acetato de butilo y menos de 5% en peso de otros disolventes.

5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el disolvente o la mezcla de disolventes comprende al menos más de 95% en peso de etanol o metanol o ambos, y menos de 5% en peso de otros disolventes.

6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la mezcla de disolventes comprende al menos 98%

en peso de 50 a 70% en peso de etanol y 50 a 30% en peso de metanol, menos de 5% en peso de agua y menos 55 de 1% en peso de disolventes alifáticos.

7. Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el iniciador de la polimerización es perpivalato de terc. butilo o per-2-etilhexanoato de terc. butilo.

8. Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el regulador del peso molecular es dodecilmercaptano.

9. Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la etapa de desgasificación se realiza en una extrusora de doble husillo con dos zonas de desgasificación, a temperaturas de 100 a 200 º C, con 2 a 20% en peso de agua añadida como un agente de arrastre al jarabe de polímero.