Procedimiento para la preparación de suspensiones concentradas de fármacos y kit correspondiente.

Kit para la preparación extemporánea de una suspensión de sustancias farmacéuticas con una solubilidad enagua inferior a 10 g/l,

destinada a la administración por inhalación, caracterizado porque comprende una suspensiónconcentrada irradiada por ß o γ de sustancias farmacéuticas con una solubilidad en agua inferior a 10 g/l,caracterizado porque comprende:

a) unas partículas micronizadas de al menos una sustancia farmacéutica insoluble en agua que presentan:

i) una distribución de tamaño de partícula en la que la fracción d(0,5) es inferior a 4 μm, la fracción d(0,9) esinferior a 9 μm, el valor de amplitud calculado con la fórmula [d(0,9)-d(0,1)]/d(0,5) es inferior a 2,5 tras unenvejecimiento de la suspensión durante 90 días, estando presente dicha sustancia farmacéutica en unaconcentración comprendida entre 0,5 y 100 g/l;

ii) una reducción en la pureza total del material activo inferior al 0,5% de la pureza inicial del material notratado;

b) una solución acuosa de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable como medio dispersante para dichaspartículas micronizadas de sustancia farmacéutica;

c) una sal disuelta en dicha solución acuosa, a una concentración que: i) no produce la coagulación de dichaspartículas de sustancia farmacéutica; y ii) genera tras la dilución una suspensión para inhalación, en la que laconcentración de sal en la fase acuosa no es superior a 10 g/l,

y un diluyente separado, en proporciones tales que al mezclar dicho diluyente con dicha suspensión concentradairradiada con ß o γ, se obtenga una suspensión lista para ser administrada por inhalación, en la que dichasustancia farmacéutica está presente en una concentración comprendida entre 0,1 y 2,0 g/l.

Procedimiento para la preparación de suspensiones concentradas de fármacos y kit correspondiente.

La presente invención se refiere a suspensiones concentradas de sustancias farmacéuticas insolubles en agua, a su procedimiento de preparación y a su utilización para preparar suspensiones terapéuticamente aceptables listas para su administración por inhalación.

Una terapia de inhalación eficaz requiere que las partículas de cualquier fármaco se administren a las superficies de las vías respiratorias inferiores, en particular en la región pulmonar profunda, que es el sitio de actuación del fármaco, donde tienen lugar los principales efectos farmacológicos. Para conseguir la administración en la región pulmonar profunda, el tamaño de las partículas de fármaco debe ser tal como para evitar la deposición temprana en las vías respiratorias superiores. Como es bien sabido, el aparato respiratorio actúa como filtro de las partículas inhaladas, que son capturadas y depositadas en función de su tamaño. Las partículas de fármaco que aseguran la deposición óptima tienen un tamaño comprendido en el intervalo entre 0, 1 y 10 !m, preferentemente entre 0, 5 y 7 !m.

Aunque ampliamente utilizadas, las suspensiones de sustancias farmacéuticas pueden ser difíciles de preparar, en particular en lo que respecta a su estabilidad física. Un inconveniente de tales suspensiones es la tendencia de las partículas a aglomerarse y formar un precipitado que sedimenta en reposo con el tiempo. Los tensioactivos y sales adecuados generalmente ayudan a redispersar las partículas sedimentadas por agitación suave, de modo que se restablece una suspensión homogénea. Cuando dicho sedimento de partículas sedimentadas no se rompe fácilmente o las partículas no pueden volver a dispersarse fácilmente dado que han experimentado coagulación, existe riesgo de administrar a un paciente una dosis incorrecta de la sustancia, ya sea por exceso o por defecto.

Un fármaco que se administra en forma de suspensión para inhalación debe estar micronizado para reducir el tamaño a menos de 10 !m. Dicha reducción de tamaño, realizada por lo general en estado seco, puede conducir a una aglomeración inicial de partículas de fármaco. Por lo tanto, la suspensión correspondiente para la administración por inhalación se prepara poniendo en suspensión el fármaco en agua mediante un mezclador de alta energía, o con frecuencia mediante un turboemulsificador.

El documento WO 00/25746 describe un procedimiento para la preparación de suspensiones para inhalación por dispersión de partículas micronizadas de fármacos en el agua en un turboemulsificador provisto de agitación magnética, opcionalmente seguido de tratamiento en un homogeneizador de alta presión. Las condiciones de operación adoptadas requieren que el turboemulsificador opere a una velocidad comprendida entre 2500 y 2600 rpm, durante un tiempo de 15 a 20 minutos. El tamaño de las partículas de una suspensión producida por este método, sin embargo, no parece que mejore en las suspensiones convencionales para inhalación, siendo la distribución del tamaño la siguiente: d (0, 1) = 0, 76 !m; d (0, 5) = 3, 01 !m; d (0, 9) = 9, 42 m, con un valor calculado de amplitud [d (0, 9) - d (0, 1) ]/d (0, 5) = 2, 88. La aplicación de una etapa de dispersión posterior en un homogeneizador de alta presión a una presión tan alta como 1000 bares generó una suspensión para inhalación con la siguiente distribución de tamaño: d (0, 1) = 0, 82 !m; d (0, 5) = 2, 43 !m; d (0, 9) = 5, 07 m, con un valor de amplitud calculado de [d (0, 9) - d (0, 1) ]/d (0, 5) = 1, 75.

Estos resultados demuestran que el procedimiento descrito en el documento WO 00/25746 produce una ligera reducción de aproximadamente 0, 6 !m en d (0, 5) , una reducción más significativa de alrededor de 4 !m en d (0, 9) y una mejora de la amplitud sólo cuando una etapa de dispersión en un homogeneizador de alta presión se lleva a cabo después de una etapa de dispersión en un turboemulsificador. Parece que para lograr una reducción del tamaño de la fracción más gruesa se requiere dicho tratamiento de alta presión, como indican los valores d (0, 9) , haciendo de este modo el procedimiento gravoso y económicamente menos atractivo.

El documento 2004/054545 (Ejemplo 2) da a conocer la preparación de suspensiones para nebulización que comprende la preparación de una fase acuosa que contiene excipientes farmacéuticamente aceptables, después la preparación de una suspensión al precipitar una sustancia farmacéutica de un disolvente orgánico en dicha solución acuosa. La suspensión en bruto obtenida de este modo se trata en un homogeneizador a alta presión hasta 600 bares.

El documento WO 99/18971 (Ejemplos 2 y 3) da a conocer la preparación de suspensiones de furoato de mumetasona por esterilización por separado del fármaco y del medio acuoso. Además, la suspensión se trata a continuación en un microfluidizador a una presión de aproximadamente 1206 bar (17500 psi) .

El documento WO 03/086347D da a conocer la esterilización de una sustancia farmacéutica como se describe en el documento WO 00/25746, expuesto anteriormente. El ejemplo 2 describe la preparación de una suspensión que incluye una esterilización de un medio líquido (agua + cloruro sódico + tensioactivo) por tratamiento térmico a 121ºC en un turboemulsionador durante 20 minutos, seguido de adición de un BDP (descrito en el ejemplo 1) .

El documento WO 02/41925 da a conocer la esterilización de una composición farmacéutica calentando rápidamente la composición y diluyendo un concentrado estéril en condiciones estériles.

Con respecto a la esterilización de las suspensiones acuosas de sustancias farmacéuticas, especialmente de glucocorticoides, en el documento WO 99/25359 se comunica que los intentos de esterilización terminal de dichas suspensiones han demostrado ser insatisfactorios.

Por consiguiente, sería deseable proporcionar un procedimiento para preparar suspensiones de sustancias farmacéuticas para administración por inhalación que sea eficaz, económicamente atractivo y capaz de producir suspensiones estables a lo largo del tiempo, de modo que pueda administrarse una dosis deseada de fármaco a un paciente.

También sería deseable proporcionar un procedimiento para esterilizar eficazmente partículas de fármaco en suspensión con resultados satisfactorios.

Además, sería deseable proporcionar suspensiones para inhalación de partículas de fármaco que se pueden prepararse de forma extemporánea, es decir, justo antes de la administración.

Según un primer aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar una suspensión concentrada de sustancias farmacéuticas insolubles en agua, caracterizada porque comprende las etapas siguientes:

a) disolver por lo menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable en agua para formar una solución acuosa de dicho tensioactivo;

b) poner en suspensión dicha solución acuosa las partículas micronizadas de dicha sustancia farmacéutica insoluble en agua con una distribución de tamaño de partícula en la que la fracción d (0, 5) es inferior a 3 !m y el valor de la amplitud es menor de 2, a una concentración entre 5 y 50 veces la concentración de dicha sustancia farmacéutica en una suspensión terapéuticamente aceptable para la administración por inhalación;

c) disolver una sal en dicha solución acuosa, a una concentración que: i) no produce coagulación de dichas partículas de sustancia farmacéutica, y ii) genera en dilución una suspensión por inhalación en la que la concentración de sal en fase acuosa no es mayor de 10 g/l,

llevándose a cabo dichas etapas en agitación y a una presión no superior a 2 bares.

Un segundo aspecto de la invención proporciona un kit para la preparación extemporánea de una suspensión de sustancias farmacéuticas insolubles en agua destinada a la administración por inhalación, caracterizado porque comprende una suspensión concentrada irradiada con º o y de sustancias farmacéuticas insolubles en agua, caracterizado porque comprende:

a) partículas micronizadas de por lo menos una sustancia farmacéutica insoluble en agua que tiene:

i) una distribución de tamaño de partícula en la que la fracción d (0, 5) es inferior a 4 !m, la fracción d (0, 9) es inferior a9 !m, el valor de la amplitud es inferior a 2,... [Seguir leyendo]

1. Kit para la preparación extemporánea de una suspensión de sustancias farmacéuticas con una solubilidad en agua inferior a 10 g/l, destinada a la administración por inhalación, caracterizado porque comprende una suspensión

concentrada irradiada por o y de sustancias farmacéuticas con una solubilidad en agua inferior a 10 g/l, caracterizado porque comprende:

a) unas partículas micronizadas de al menos una sustancia farmacéutica insoluble en agua que presentan:

i) una distribución de tamaño de partícula en la que la fracción d (0, 5) es inferior a 4 !m, la fracción d (0, 9) es inferior a 9 !m, el valor de amplitud calculado con la fórmula [d (0, 9) -d (0, 1) ]/d (0, 5) es inferior a 2, 5 tras un envejecimiento de la suspensión durante 90 días, estando presente dicha sustancia farmacéutica en una concentración comprendida entre 0, 5 y 100 g/l; ii) una reducción en la pureza total del material activo inferior al 0, 5% de la pureza inicial del material no

tratado;

b) una solución acuosa de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable como medio dispersante para dichas partículas micronizadas de sustancia farmacéutica;

c) una sal disuelta en dicha solución acuosa, a una concentración que: i) no produce la coagulación de dichas partículas de sustancia farmacéutica; y ii) genera tras la dilución una suspensión para inhalación, en la que la concentración de sal en la fase acuosa no es superior a 10 g/l,

y un diluyente separado, en proporciones tales que al mezclar dicho diluyente con dicha suspensión concentrada 25 irradiada con o y, se obtenga una suspensión lista para ser administrada por inhalación, en la que dicha sustancia farmacéutica está presente en una concentración comprendida entre 0, 1 y 2, 0 g/l.

2. Kit según la reivindicación 1, en el que dicha sustancia farmacéutica es un glucocorticoide.

3. Kit según la reivindicación 2, en el que dicho glucocorticoide se selecciona de entre el grupo constituido por budesonida, beclometasona, dexametasona, flumetasona, flunisolida, fluticasona, acetónido de triamcinolona, sus 17 y/o 21 ésteres o sales farmacológicamente aceptables y furoato de mometasona.

4. Procedimiento para la preparación de una suspensión concentrada de sustancias farmacéuticas con una 35 solubilidad en agua inferior a 10 g/l, caracterizado porque comprende las etapas siguientes:

a) disolver un tensioactivo farmacéuticamente aceptable en agua para formar una solución acuosa de dicho tensioactivo;

b) poner en suspensión en dicha solución acuosa partículas micronizadas de dicha sustancia farmacéutica con una distribución de tamaño de partícula, en la que la fracción d (0, 5) es inferior a 3 !m y el valor de amplitud calculado con la fórmula [d (0, 9) - d (0, 1) ]/d (0, 5) es inferior a 2, a una concentración entre 5 y 50 veces la concentración de dicha sustancia farmacéutica en una suspensión terapéuticamente aceptable para la administración por inhalación con una concentración comprendida entre 0, 1 y 1, 5 g/l;

45 c) disolver una sal en dicha solución acuosa, a una concentración que: i) no produce la coagulación de dichas partículas de sustancia farmacéutica, y ii) genera tras la dilución una suspensión para inhalación, en la que la concentración de sal en la fase acuosa no es superior a 10 g/l;

50 llevándose a cabo dichas etapas con agitación y a una presión no superior a 2 bar; y comprendiendo además una etapa de esterilización que consiste en someter dicha suspensión concentrada a irradiación de f o V.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque dicha etapa de esterilización se lleva a cabo

mediante irradiación de a una dosis de 2 a 10 KGy. 55

6. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que dicha irradiación es una irradiación de y a una dosis de 2 a 8 KGy.