Procedimiento para la preparación de sales de 4,5-dihidroisoxazol-3-tiocarboxamidina 5,5-disustituida.

Procedimiento para la preparación de sales de 4,5-dihidroisoxazol-3-tiocarboxamidina 5,5-disustituida de fórmula

(I), en la que

R1, R2 significan independientemente entre sí respectivamente alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C4;

R3, R4 significan independientemente entre sí respectivamente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C4; o

R1 y R2, R3 y R4 o R1 y R3 forman juntos una cadena de alcanodiílo C2-C5 que puede estar sustituida de una o cuatro veces con alquilo C1-C4 y/o puede estar interrumpida por oxígeno o por nitrógeno eventualmente sustituido con alquilo C1-C4; y

A significa cloro o bromo;**Fórmula**

caracterizado porque

i) se hacen reaccionar 4,5-dihidroisoxazoles 3-no sustituidos de fórmula (II) en primer lugar con un reactivo de cloración o de bromación para dar 4,5-dihidroisoxazoles 3-halogenados de fórmula (III) y**Fórmula**

ii) los 4,5-dihidroisoxazoles 3-halogenados de fórmula (III) reaccionan a continuación con tiourea para dar los compuestos de fórmula (I),**Fórmula**

en el que las etapas i) y ii) se realizan en el mismo disolvente, terc-butanol o alcohol terc-amílico

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/065925.

Solicitante: BASF SE.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: 67056 LUDWIGSHAFEN ALEMANIA.

Inventor/es: FRASSETTO,TIMO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D261/04 (que tienen un enlace doble entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de sales de 4, 5-dihidroisoxazol-3-tiocarboxamidina 5, 5-disustituida La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de sales de 4, 5-dihidroisoxazol-3tiocarboxamidina 5, 5-disustituida de fórmula (I) ,

en la que R1, R2, R3, R4 y A tienen los siguientes significados:

R1, R2 independientemente entre sí respectivamente alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C4; R3, R4 independientemente entre sí respectivamente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6

o haloalquilo C1-C4; o R1 y R2, R3 y R4 o R1 y R3 forman juntos una cadena de alcanodiílo C2-C5, que puede estar sustituida de una o cuatro veces con alquilo C1-C4 y/o puede estar interrumpida por oxígeno o por nitrógeno eventualmente sustituido con alquilo C1-C4; y A cloro o bromo.

Las sales de 4, 5-dihidroisoxazol-3-tiocarboxamidina 5, 5-disustituida de fórmula (I) son productos intermedios importantes para la preparación de principios activos agroquímicos y farmacéuticos (documento WO2002/062770) .

Las sales de 4, 5-dihidroisoxazol-3-tiocarboxamidina 5, 5-disustituida y procedimientos para su preparación se conocen por el estado de la técnica. El documento EP 1 829 868 (1) describe la reacción de 4, 5-dihidroisoxazoles 3halogenados con tiourea en presencia de ácidos. Los 4, 5-dihidroisoxazoles 3-halogenados pueden prepararse mediante cicloadición 1, 3-dipolar de nitrilóxidos de alquenos (documentos WO2006/038657 (2) , WO2000/050410 (3) ) . Los nitrilóxidos se preparan in situ preferentemente a partir de dihaloformoximas y se procesan posteriormente de manera directa (documento JP2008/001597 (4) ) . La halogenación de 3-isoxazolidinonas con POCl3 representa una alternativa (documento WO2007/096576 (5) ) .

MZENGEZA S ET AL. describen en JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, EASTON.; OI:10.1021/J000252A035, volumen 53, n.º 17, 1 de enero de 1988 () , páginas 4074-4081 la halogenación de 4, 5-dihidroisoxazoles 5-mono-sustituidos en posición 3 mediante reacción con gas cloro; una reacción correspondiente se da a conocer también en MZENGEZA, S.; YANG, C. M.; WHITNEY, R. A. JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, volumen 109, 1987, páginas 276-277.

La publicación del documento EP1767528 corresponde a la del documento EP1829868 (página 1, línea 26) .

El siguiente esquema 1 proporciona un resumen, en el que R y X de manera representativa representan los sustituyentes mencionados respectivamente en los documentos del estado de la técnica (1) , (2) , (3) , (4) y (5) :

Esquema 1:

En el contexto de la síntesis total de acivicina se cloró la posición 3 de la parte de 4, 5-dihidroisoxazolilo de un éster de aminoácido directamente (J. Org. Chem., 53 (17) , 4074-4081) .

Un inconveniente del procedimiento de acuerdo con el esquema 1 es el uso de dihaloformoximas inestables. En el caso del derivado de dicloro se muestra también tras purificación destilativa en el plazo de algunos días una descomposición clara (Ber. 65B, 754-759) , para el derivado de dibromo discurre la descomposición a temperatura ambiente más lentamente, a temperatura elevada de manera rápida (J. Liebigs Ann. 489, 7-30) . Como 5 consecuencia, los rendimientos del procedimiento son con frecuencia sólo moderados. Los dos compuestos se desintegran además en la descomposición dando gases tóxicos y son muy irritantes para la piel. Además debe realizarse una destilación de los productos intermedios debido al alto contenido energético de los compuestos con medidas de seguridad. En el uso de 3-isoxazolidinonas se presenta la producción del material de partida como costosa. La síntesis a escala técnica de los compuestos de fórmula (I) partiendo de dihaloformoximas se complica además debido a que la formación del 4, 5-dihidroisoxazol 3-halógeno-sustituido se desarrolla preferentemente en disolventes etéricos o acetato de etilo, la formación posterior de sal de tiocarboxamidina por otro lado preferentemente en alcoholes, nitrilos o cetonas. Esto requiere en determinadas circunstancias un cambio de disolvente o la realización en recipientes de reacción separados.

El objetivo de la presente invención era por consiguiente la facilitación de un procedimiento económico, rentable y

seguro, adecuado para la aplicación a escala industrial para la preparación de sales de 4, 5-dihidroisoxazol-3tiocarboxamidina 5, 5-disustituida de fórmula (I) .

Se encontró sorprendentemente que este objetivo se solucionaba mediante un procedimiento en el que se hacen reaccionar en primer lugar 4, 5-dihidroisoxazoles 3-no sustituidos, 5, 5-disustituidos de fórmula (II) con reactivos de halogenación en al menos cantidad equimolar y los 4, 5-dihidroisoxazoles 3-halogenados, 5, 5-disustituidos de fórmula (III) obtenidos a este respecto se hacen reaccionar con la cantidad al menos estequiométrica de tiourea para dar sales de 4, 5-dihidroisoxazol-3-tiocarboxamidina 5, 5-disustituida de fórmula (I) .

Por tanto es objeto de la presente solicitud un procedimiento para la preparación de sales de 4, 5-dihidroisoxazol-3tiocarboxamidina 5, 5-disustituida de fórmula (I) ,

en la que R1, R2, R3, R4 y A tienen los siguientes significados:

R1, R2 independientemente entre sí respectivamente alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C4; R3, R4 independientemente entre sí respectivamente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C4; o R1 y R2, R3 y R4 o R1 y R3 forman juntos una cadena de alcanodiílo C2-C5, que puede estar sustituida de 30 una o cuatro veces con alquilo C1-C4 y/o puede estar interrumpida por oxígeno o por nitrógeno eventualmente sustituido con alquilo C1-C4; y A cloro o bromo;

caracterizado porque i) se hacen reaccionar 4, 5-dihidroisoxazoles 3-no sustituidos de fórmula (II) en primer lugar con un reactivo de 35 cloración o de bromación para dar 4, 5-dihidroisoxazoles 3-halogenados de fórmula (III) y

ii) los 4, 5-dihidroisoxazoles 3-halogenados de fórmula (III) reaccionan a continuación con tiourea para dar los compuestos de fórmula (I) , en el que las etapas i) y ii) se realizan en el mismo disolvente, terc-butanol o alcohol terc-amílico.

Otras formas de realización de la presente invención pueden deducirse de las reivindicaciones, de la descripción y de los ejemplos. Se entiende que las características mencionadas anteriormente y las que van a explicarse aún a continuación del objeto de acuerdo con la invención pueden usarse no sólo en la combinación indicada respectivamente, sino también en otras combinaciones, sin abandonar el contexto de la invención.

Las partes de molécula orgánicas mencionadas para los sustituyentes representan términos colectivos para enumeraciones individuales de los integrantes de grupo individuales. Las cadenas de hidrocarburos pueden ser de cadena lineal o ramificadas. Siempre que no se indique lo contrario, los sustituyentes halogenados portan preferentemente de uno a cinco átomos de halógeno iguales o distintos.

El significado de halógeno representa respectivamente flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente representa flúor

o cloro.

Además significan por ejemplo:

alquilo o las partes de alquilo de carboxialquilo, sulfonilalquilo, fenilalquilo, aril-alquilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxilo, alquilcarbonilo, hidroxiiminoalquilo, alquilamino, alquilcarboniloxilo, alquilsililo y alquilsililoxilo significan un grupo hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1, 1-dimetil-etilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1, 1-dimetilpropilo, 1, 2dimetilpropilo,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparación de sales de 4, 5-dihidroisoxazol-3-tiocarboxamidina 5, 5-disustituida de fórmula (I) , en la que R1, R2 significan independientemente entre sí respectivamente alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C4;

R3, R4 significan independientemente entre sí respectivamente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C4; o R1 y R2, R3 y R4 o R1 y R3 forman juntos una cadena de alcanodiílo C2-C5 que puede estar sustituida de una o cuatro veces con alquilo C1-C4 y/o puede estar interrumpida por oxígeno o por nitrógeno eventualmente sustituido con alquilo C1-C4; y

A significa cloro o bromo;

caracterizado porque i) se hacen reaccionar 4, 5-dihidroisoxazoles 3-no sustituidos de fórmula (II) en primer lugar con un reactivo de cloración o de bromación para dar 4, 5-dihidroisoxazoles 3-halogenados de fórmula (III) y

ii) los 4, 5-dihidroisoxazoles 3-halogenados de fórmula (III) reaccionan a continuación con tiourea para dar los compuestos de fórmula (I) ,

en el que las etapas i) y ii) se realizan en el mismo disolvente, terc-butanol o alcohol terc-amílico.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que R1, R2 significan independientemente entre sí respectivamente alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C4; o R1 y R2 forman juntos una cadena de alcanodiílo C2-C5 que puede estar sustituida de una a cuatro veces con alquilo C1-C4 y/o puede estar interrumpida por oxígeno o por nitrógeno eventualmente sustituido con alquilo C1

C4; y R3, R4 significan hidrógeno.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que significan R1 alquilo C1-C4; R2 alquilo C1-C4; 30 R3 hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo; y R4 hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que significan R1 metilo; R2 metilo; R3 hidrógeno; y R4 hidrógeno.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el disolvente es terc-butanol.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que como reactivo de cloración o de bromación se usan cloro o bromo elemental.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el producto de reacción de la etapa

i) , 4, 5-dihidroisoxazoles 3-halogenados de fórmula (III) , se hace reaccionar directamente sin purificación en la etapa 10 ii) con tiourea para dar sales de 4, 5-dihidroisoxazol-3-tiocarboxamidina de fórmula (I) .

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque las etapas i) y ii) se realizan en un procedimiento de un solo recipiente.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizado porque los 4, 5-dihidroisoxazoles 3-no sustituidos de fórmula (II) se preparan en una etapa previa mediante reacción de una oxima de fórmula (All)

en la que Ra, Rb significan independientemente entre sí respectivamente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquil (C1C4) carbonilo, hidroxiimino-alquilo C1-C4, fenilo, fenil-alquilo C1-C4 o fenil-alquenilo C2-C4, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo una o varias veces con alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, di-alquil (C1-C4) amino, halógeno, hidroxilo o nitro;

o Ra y Rb forman juntos una cadena de alcanodiílo C2-C5; 20 con un compuesto carbonílico de fórmula (AIII) ,

en la que R1 y R2 tienen los significados mencionados en las reivindicaciones 2 a 4; en presencia de un catalizador ácido o de un catalizador ácido-base y eventualmente en presencia de un disolvente orgánico.