Procedimiento para la preparación de perindopril y de sus sales.

Procedimiento para la preparación de perindopril de la fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables**Fórmula**

caracterizado porque una sal del cloruro de ácido de la fórmula III**Fórmula**

se hace reaccionar con ácido

(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico de la fórmula IV**Fórmula**

en la que R representa un grupo trimetilsililo y R1 representa hidrógeno o un grupo protector, tal como el grupo trimetilsililo,

para un compuesto de la fórmula V**Fórmula**

en la que R tiene el significado anterior,

que se convierte en perindopril de la fórmula I por hidrólisis,

en la que la reacción para la formación del enlace peptídico tiene lugar en disolventes orgánicos, tales como acetona, acetonitrilo, dioxano, cloroformo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano o en una combinación de los mismos con agua, en presencia de una base.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/005048.

Solicitante: LES LABORATOIRES SERVIER S.A.

Inventor/es: MERSLAVIC, MARJO, SMID,JANJA, TOMSIC,ZDENKA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D209/42 (Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de perindopril y de sus sales.

La presente invención se refiere al campo de la química orgánica y se refiere a un procedimiento para la preparación de perindopril y a una sal como compuesto intermedio utilizado en su síntesis.

El perindopril, preferentemente una sal de t-butilamina del mismo, es un compuesto que tiene acción inhibidora de la ACE.

Existe una necesidad de un procedimiento mejorado para que la síntesis de perindopril se utilice a escala industrial, con el que se puedan conseguir altos rendimientos y un grado de alta pureza del producto final sin subproductos no deseados.

El perindopril con la denominación química ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- ( (2S) -2- ( ( (1S) -1- (etoxicarbonil) butil) amino) -1ºxopropil) octahidro-1H-indol-2-carboxílico se da a conocer en el documento EP 49 658. La síntesis descrita es un procedimiento de varias etapas y comprende la separación de isómeros por cromatografía en columna.

El documento EP 308 341 da a conocer una síntesis a gran escala mejorada de perindopril en forma de la sal de t

butilamina. La sal p-toluensulfónica del éster bencílico del ácido (2S, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxílico y N- ( (S) 1-carbetoxibutil) -L-alanina se hacen reaccionar en presencia de trietilamina, N, N-diciclohexilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol. Una vez terminada la reacción, se obtiene éster bencílico de perindopril, que se reduce, liofiliza y a continuación se convierte en una sal con t-butilamina en acetato de etilo.

En el documento WO 01/58868 se da a conocer la utilización de una proporción menor de sal p-toluensulfónica del éster bencílico del ácido (2S, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxílico, N- ( (S) -1-carbetoxibutil) -L-alanina, trietilamina, N, N-diciclohexil-carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol a fin de reducir la formación de subproductos de la reacción entre el éster bencílico de perindopril y N, N-diciclohexilcarbodiimida. A pesar de la menor proporción, los subproductos están presentes todavía.

En el documento WO 03/064388 se da a conocer una síntesis de perindopril sin subproductos de la reacción con N, N-diciclohexilcarbodiimida. La reacción tiene lugar entre el ácido (2S, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxílico y cloruro de N- ( (S) -1-carbetoxibutil) -L-alanina protegido con N-acilo. El cloruro de ácido se prepara utilizando cloruro de tionilo y N- ( (S) -1-carbetoxibutil) -L-alanina previamente protegida. Un inconveniente de dicho procedimiento es el

bajo rendimiento obtenido después de la condensación y eliminación del grupo protector, a saber solamente 35 a 55%.

El documento EP 1 367 061 se refiere a un procedimiento para la preparación de perindopril o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que en una primera etapa se hace reaccionar N- ( (S) -1

carbetoxibutil) -L-alanina con cloruro de sulfinilo para proporcionar un derivado de 4-metil-2-óxido-5-oxo-1, 2, 3ºxatiazolidín. Este compuesto se hace reaccionar a continuación con un ácido hexahidroindol-2-carboxílico que puede protegerse con un grupo bencilo o alquilo.

El documento EP 1 367 062 se refiere a un procedimiento para la preparación de perindopril o sales 45 farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que en una primera etapa un ácido hexahidroindol-2-carboxílico, que puede protegerse con un grupo bencilo o alquilo, se hace reaccionar con cloruro de ácido acético α-sustituido. El compuesto intermedio se hace reaccionar a continuación con 1-carbetoxibutilamina.

Asimismo, el documento EP 1 367 063 describe un procedimiento para la preparación de perindopril o sales 50 farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que en una primera etapa un ácido octahidroindol-2-carboxílico, que puede protegerse con un grupo bencilo o alquilo, se hace reaccionar con cloruro de ácido acético α-sustituido. El compuesto intermedio se hace reaccionar a continuación con 1-carbetoxibutilamina.

Se ha constatado sorprendentemente que mediante la presente invención dirigida a una síntesis de perindopril que 55 utiliza N- ( (S) -1-carbetoxibutil) -L-alanina sin protección en forma de su cloruro de ácido o sal del cloruro de ácido se evitan los inconvenientes mencionados.

Las principales ventajas de la presente invención son la provisión de perindopril de alta calidad y pureza con un alto rendimiento de la reacción sin subproductos.

Descripción detallada de la invención La invención se refiere particularmente a un procedimiento para la preparación de perindopril de fórmula I o de sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

caracterizado porque una sal del cloruro de ácido de fórmula III

se hace reaccionar con ácido (2S, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxílico de fórmula IV

10 en la que R representa un grupo trimetilsilil y R1 representa hidrógeno o un grupo protector, tal como el grupo trimetilsilil,

15 para un compuesto de fórmula V

en la que R tiene el significado anterior,

que se convierte en perindopril de fórmula I por hidrólisis. Después de esta reacción, se puede llevar a cabo una conversión en una sal deseada de perindopril. Resulta preferido que el cloruro de ácido de fórmula III

se prepare por conversión de N- ( (S) -1-carbetoxibutil) -L-alanina de fórmula II

Se ha demostrado que es ventajoso utilizar en el procedimiento de la invención una sal del cloruro de ácido de fórmula III y preferentemente la sal de hidrocloruro. Estas sales pueden purificarse más fácilmente que el compuesto III como tal para que pueda utilizarse un material de partida muy puro. Esto también produce un producto final más puro.

La reacción de la condensación, es decir, la formación de un enlace peptídico entre el compuesto de fórmula III y el compuesto de fórmula IV, tiene lugar preferentemente en disolventes orgánicos como acetona, acetonitrilo, dioxano, cloroformo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano u opcionalmente en una combinación de los mismos con agua y preferentemente en presencia de una base, en el intervalo de temperaturas entre -20°C y +20°C, preferentemente a una temperatura entre 0°C y -20°C.

El compuesto de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se aíslan por procedimientos conocidos o convencionales. El compuesto puede aislarse en forma de sal de t-butilamina que es conocida a partir de la patente EP 308 341 y puede producirse en varias formas polimórficas tales como se dan a conocer por ejemplo en el

documento WO 01/87835 (polimorfo alfa) , el documento WO 01/87836 (polimorfo beta) y el documento WO 01/83439 (polimorfo gamma) .

El compuesto I también puede aislarse en forma de otras sales farmacéuticamente aceptables tales como por ejemplo la sal de arginina dada a conocer en el documento WO 03/087050.

También se da a conocer el compuesto de fórmula III

en forma de una sal del mismo. Dicha sal preferentemente es la sal hidrocloruro.

La sal utilizada según la invención puede preparase mediante una conversión correspondiente del compuesto III.

Sin embargo, también es posible prepararlo directamente a partir de compuestos de fórmula II en forma de sal, 25 preferentemente en forma de hidrocloruro.

El hidrocloruro del compuesto de fórmula II se describe en Tetrahedron Lett. 1982, 23 (16) 1677-1680, Drug Design and Discover y 1992, 9 (1) 11-28 y patente EP 1 403 278.

Resulta preferido convertir el compuesto II en una primera etapa, por ejemplo con HCl en diclorometano y a continuación convertir esta sal en la sal del compuesto III.

El compuesto de fórmula III puede prepararse a partir de N- ( (S) -1-carbetoxibutil) -L-alanina, es decir, compuesto... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparación de perindopril de la fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables caracterizado porque una sal del cloruro de ácido de la fórmula III

se hace reaccionar con ácido (2S, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxílico de la fórmula IV

en la que R representa un grupo trimetilsililo y R1 representa hidrógeno o un grupo protector, tal como el grupo trimetilsililo,

para un compuesto de la fórmula V

en la que R tiene el significado anterior,

que se convierte en perindopril de la fórmula I por hidrólisis,

en la que la reacción para la formación del enlace peptídico tiene lugar en disolventes orgánicos, tales como acetona, acetonitrilo, dioxano, cloroformo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano o en una combinación de los mismos con agua, en presencia de una base.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el cloruro de ácido de la fórmula III

se prepara por conversión de N- ( (S) -1-carbetoxibutil) -L-alanina de fórmula II

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que se utiliza la sal hidrocloruro del cloruro de ácido III.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la reacción para la formación del enlace

peptídico tiene lugar en el intervalo de temperaturas de -20°C a +20°C, preferentemente a una temperatura de 0°C a -20°C.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que a continuación de la reacción de hidrólisis el perindopril obtenido de la fórmula I se convierte en una sal de perindopril. 10

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la sal de perindopril es la sal de t-butilamina.