Procedimiento para la preparación de una solución de ropivacaína base en un medio acuoso que comprende:

(1) proporcionar una ropivacaína base o una suspensión de ropivacaína base en un medio acuoso; (2) mezclar dicha ropivacaína base o suspensión con ácido clorhídrico en el que el ácido está presente en una cantidad extramolar eficaz para disolver dicha ropivacaína; y (3) ajustar el pH de la solución con hidróxido sódico a un intervalo de aproximadamente 3,9 a aproximadamente 6,5

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una solución de ropivacaína preferentemente isotónica, inyectable, con ajuste opcional del pH y/o osmolalidad de la solución, y sin la necesidad de un producto intermedio hidrato o clorhidrato.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La ropivacaína es el nombre genérico del homólogo n-propilo de los anestésicos locales de actividad prolongada introducidos recientemente que presentan la fórmula general N-(n-alquil)-2,6-dimetilfenil-piperidina-2carboxamida. La ropivacaína ópticamente pura es la forma levo, (2S)-N-(n-propil)-2,6-dimetilfenil-piperidina-2carboxamida; otro nombre químico para la ropivacaína es la ácido (L) N-n-propilpipecólico-2,6-xilidida. La forma ópticamente pura de la ropivacaína es conocido que presenta un potencial cardiotóxico reducido comparada con la mezcla racémica de la bupivacaína (ácido N-n-butilpipecólico-2,6-xilidida racémico, que presenta unos efectos analgésicos mejores que el isoméro D o L solo, como se ha descrito en la patente US nº 4.695.576); se ha sugerido que un grupo alquilo de cinco carbonos resulta demasiado tóxico para la utilización anestésica práctica. (La totalidad de las patentes a las que se hace referencia en la presente memoria se incorporan como referencia en su totalidad).

Se han dado a conocer en la técnica la preparación y la purificación de la ropivacaína ópticamente pura y de sus sales. El documento WO 85/00599 y las patentes US nº 4.695.576 y US nº 4.870.086 describen la preparación de la ácido (L) N-n-propilpipecólico-2,6-xilida y sus sales solubles en agua.

Como se describe en la técnica siguiente, el estado de la técnica es que las soluciones inyectables están realizadas a partir de una sal (por ejemplo, clorhidrato) o un hidrato (por ejemplo, clohidrato monohidrato).

La patente US nº 4.695.576 mencionada anteriormente describe el compuesto ópticamente puro ácido (L) N-npropilpipecólico-2,6-xilida en forma de un clorhidrato monohidrato. Esta patente da a conocer un procedimiento para la preparación del clorhidrato de ácido (L) N-n-propilpipecólico-2,6-xilida y da a conocer asimismo que la ácido (L) N-npropilpipecólico-2,6-xilida puede ser utilizada como un anestésico local inyectable en forma de sal soluble en agua.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Según un aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para preparar una solución de una ropivacaína base en un medio acuoso según la reivindicación 1.

No se encuentra descrita en la literatura una preparación anestésica inyectable de xilidida base insoluble en agua en la que se utilicen únicamente la xilidida base y el ácido (mineral) inorgánico sin un producto intermedio hidrato o clorhidrato.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento para preparar una ropivacaína base inyectable acuosa que utilice únicamente ácido inorgánico y la base sin un producto intermedio clorhidrato monohidrato o clorhidrato.

Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar dicho procedimiento en el que la ropivacaína base inyectable acuosa es isotónica.

Todavía otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar dicho procedimiento en el que la ropivacaína base inyectable acuosa presenta una osmolalidad deseada.

En resumen, la presente invención da a conocer la preparación de una solución inyectable de ropivacaína divolviendo la ropivacaína base en una solución ácida acuosa que presente una proporción molar de ácido a ropivacaína base superior a 1:1 que elimina la necesidad de un producto intermedio clorhidrato monohidrato o clorhidrato en la preparación del inyectable. La osmolalidad puede ser ajustada como resulte necesario. El ácido en exceso es neutralizado con una base. Más particularmente, el nuevo procedimiento de la presente invención para la preparación de una solución inyectable de ácido (L) N-n-propilpipecólico-2,6-xilida, a la que se hace referencia a continuación como ropivacaína base, es mediante la disolución de la ropivacaína base en un medio acuoso apropiado aceptable para su inyección y que presenta un exceso de ácido farmacéuticamente aceptable, añadiendo opcionalmente cloruro de sodio para ajustar la osmolalidad, y ajustando a continuación el pH mediante la adición de una base farmacéuticamente aceptable. En las formas de realización preferidas, el ácido farmacéuticamente aceptable es el ácido clorhídrico y la base farmacéuticamente aceptable es el hidróxido sódico.

La descripción siguiente da a conocer que la ropivacaína base no es higroscópica y que es mucho más estable que sus sales de clorhidrato monohidrato o clorhidrato. Esta nueva invención representa una mejora significativa respecto a la técnica anterior en la eliminación de las etapas de realización convencionales adicionales de preparación de las sales de clorhidrato con el fin de proporcionar una solución inyectable. Las etapas de realización convencionales se acompañan de una pérdida de rendimiento y residuos químicos adicionales generados en el procedimiento de preparación de una sal de clorhidrato como producto intermedio. Además, el nuevo procedimiento descrito en la presente memoria permite asimismo mejores controles sobre el procedimiento de preparación del fármaco. Por ejemplo, la patente US nº 4.695.576 mencionada anteriormente describe que 16 g de clorhidrato de ropivacaína en bruto son convertidos en 14 g de clorhidrato de ropivacaína pura (con una pérdida de rendimiento de 12,5%) que son convertidos a continuación en 12 g de clorhidrato monohidrato de ropivacaína (con una pérdida de rendimiento de 18,3% sobre una base molar); estas etapas, y por lo tanto estas pérdidas, son eliminadas mediante la presente invención.

La presente invención proporciona en general un procedimiento para la preparación de una solución acuosa de ropivacaína base que comprende tratar la ropivacaína base en unos medios acuosos con un ácido a una proporción molar ácido a base superior a 1,0, y neutralizar con una base, proporcionando una solución inyectable final con una concentración de ropivacaína base de desde aproximadamente 0,05% p/vol a aproximadamente 2,00% p/vol, y más preferentemente de aproximadamente 0,1% p/vol a aproximadamente 1,5% p/vol. La osmolalidad es ajustada, si resulta necesario, de manera que la solución inyectable final presente una osmolalidad preferentemente en el intervalo de aproximadamente 270 a 320 mOsM/kg para mantener la isotonicidad de la solución inyectable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN ESPECÍFICAS

La presente invención describe un procedimiento para la preparación de una preparación farmacéutica acuosa inyectable de base de ropivacaína. La ropivacaína base es soluble de manera incompleta en la solución acuosa que contiene ión hidronio hasta las concentraciones equimolares en relación con la base. Sin embargo, la solución de ropivacaína base puede ser preparada mediante la disolución de la ropivacaína base en agua que contiene un equivalente de ácido en exceso y neutralizando a continuación mediante la adición de una segunda base. Así, por ejemplo, la ropivacaína base puede ser disuelta en agua que contiene 1,5 equivalentes de ácido clorhídrico y neutralizada a continuación mediante la adición de hidróxido sódico. Las tentativas para preparar una solución acuosa de ropivacaína base, incluso a una temperatura de aproximadamente 60ºC, en un medio acuoso con ácido clorhídrico menos concentrado o equimolar no produjeron una solución completamente homogénea. El contenido de ropivacaína base disuelta en la solución es dirigido todavía más preferentemente a una concentración de base de entre 0,2% p/vol y aproximadamente 1,0% p/vol, como es representado en las tablas 1 y 2 de los ejemplos.

Como se muestra a continuación en determinados ejemplos, la ropivacaína base no disolvió completamente en las soluciones ácidas equimolares. Como se muestra, resulta necesaria más que una concentración equimolar de ión hidronio para disolver la ropivacaína base en agua o un medio acuoso. El ión hidronio en exceso, proporcionado mediante el ácido clorhídrico en los ejemplos, es neutralizado con hidróxido sódico para proporcionar una solución que presente un pH farmacéuticamente aceptable, y la isotonicidad, si resulta necesario, es ajustada con cloruro sódico. Se demuestra en la presente invención mediante los ejemplos que la solubilidad de la base... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de una solución de ropivacaína base en un medio acuoso que comprende:

(1) proporcionar una ropivacaína base o una suspensión de ropivacaína base en un medio acuoso;

(2) mezclar dicha ropivacaína base o suspensión con ácido clorhídrico en el que el ácido está presente en una 5 cantidad extramolar eficaz para disolver dicha ropivacaína; y

(3) ajustar el pH de la solución con hidróxido sódico a un intervalo de aproximadamente 3,9 a aproximadamente 6,5.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el contenido de la ropivacaína base tras la etapa (2) es de entre aproximadamente 0,05% p/vol y aproximadamente 7,0% p/vol.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además la etapa que consiste en ajustar la osmolalidad de la solución mediante la adición de una sal.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la osmolalidad es ajustada para encontrarse entre aproximadamente 270 mOsM/kg y aproximadamente 320 mOsM/kg.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además diluir la solución obtenida tras la etapa 15 (2) para contener aproximadamente 1,5% p/vol a aproximadamente 4,5% p/vol de base de ropivacaína.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la proporción molar de ropivacaína base a ácido tras la etapa (2) es de por lo menos aproximadamente 1 a 1,1.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la proporción molar de ropivacaína base a ácido tras la etapa (2) es de por lo menos aproximadamente 1 a 1,5.

20 8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la proporción molar de ropivacaína base a ácido tras la etapa (2) es de aproximadamente 1 a 3.

9. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 3, en el que la concentración de cloruro está comprendida en el intervalo de desde aproximadamente 0,3% p/vol a aproximadamente 0,7% p/vol.

10. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el pH es de aproximadamente 5.