Procedimiento para la preparación de heterociclos sustituidos con fluorometilo.

Procedimiento para la preparación de heterociclos sustituidos con fluorometilo de fórmula

(I)**Fórmula**

en la que

R1 representa flúor o cloro,

R2 representa hidrógeno,

R3 representa alquilo C1-C6,

A representa el heterociclo de miembros,**Fórmula**

en la que el enlace marcado con * está unido al grupo -CClR1R2 y el otro enlace al grupo éster, R4 representa alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquil C1-C4-tio-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-aquilo C1-C4l o fenilo, caracterizado porque reacciona

a) heterociclos sustituidos con clorometilo de fórmula (II)**Fórmula**

en la que R1, R2, R3 y A presentan los significados anteriormente dados,

en presencia de un agente de fluoración seleccionado de 3 HF/N(Et)3 (reactivo de Franz) y 3 HF/N(n-Bu)3 y dado el caso en presencia de un agente diluyente.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2004/011809.

Solicitante: BAYER CROPSCIENCE AG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ALFRED-NOBEL-STRASSE 50 40789 MONHEIM ALEMANIA.

Inventor/es: PAZENOK, SERGIY, LANTZSCH, REINHARD, MEMMEL,FRANK.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D231/14 (con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D277/30 (Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p.ej. radicales éster o nitrilo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D263/34 (con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno p.ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)

PDF original: ES-2524597_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de heterociclos sustituidos con fluorometilo

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación heterociclos sustituidos con fluorometilo mediante reacción del compuesto sustituido con clorometilo correspondiente con un agente de 5 fluoración.

Ya se conoce que se puede obtener áster de ácido 3-(difluorometil)- o bien 3-(fluorodiclorometil)-1-metil-1H-p¡razol- 4-carboxílico, reaccionando el acetoacetato de 2-(etoximetilen)-met¡lo halogenado con metilhidrazina (véanse los documentos WO 92/1297 y WO 93/11117).

Adicionalmente se conoce que se puede hacer reaccionar derivados de 5-cloropirazol-4-carboxaldehído con fluoruro 1 de potasio en dimetilformamida dando el compuesto 5-fluoro correspondientes (véase el documento WO 93/11117).

La transformación de heterociclos, que están sustituidos con mono-, di- o triclorometilo, en análogos fluorados se conoce hasta ahora solo para derivados de piridina. Los pre-productos clorados para la preparación de heterociclos se obtienen frecuentemente de forma más fácil que los compuestos de flúor correspondientes, dándose la necesidad de un procedimiento que permita fluorar heterociclos clorados directamente.

Es objetivo de la presente invención por tanto un procedimiento para la preparación de heterociclos sustituidos con fluorometilo de fórmula (I)

(O

en la que

R1 representa flúor o cloro,

R2 representa hidrógeno, cloro,

R3 representa alquilo C1-C6,

A representa el heterociclo de 5 miembros,

**(Ver fórmula)**

O

X

FT

en la que el enlace marcado con * está unido con el grupo -CCIR1R2 y el otro enlace con el grupo éster, R4 representa alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquil Ci-C4-tio-alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4-aqu¡lo C1-C4I o fenilo, caracterizado porque reacciona

a) heterociclos sustituidos con clorometilo de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en la que R1

R2, R3 y A presentan los significados dados.

en presencia de un agente de fluoración y dado el caso en presencia de un agente diluyente.

De forma sorprendente se pueden preparar los heterociclos sustituidos con fluorometilo de fórmula (I) en las condiciones de acuerdo con la invención con buenos rendimientos en una gran pureza y selectividad. La preparación de compuestos aromáticos sustituidos con trifluorometilo, difluorometilo o monofluorometilo a partir de los 5 compuestos clorados correspondientes mediante intercambio de halógeno es conocido para derivados de fenilo y algunos derivados de 3-trihalogenoalqull-plridina, debiendo usarse en este procedimiento condiciones drásticas como el uso de HF, altas temperaturas y presión. En estas condiciones de reacción es de esperar por el especialista en la técnica la degradación del heteroclclo, en el caso de pirazol, tlazol y otros compuestos heteroclcllcos, que están sustituidos con triclorometilo o con el diclorometilo más sensible y menos estable (por ejemplo, mediante 1 polimerización, hidrólisis o con formación de ácidos y aldehidos). Este proceso de degradación se acelera Incluso si se conjuga por ejemplo un grupo diclorometilo directamente con un par de electrones de un átomo de nitrógeno, como los plrazoles sustituidos con 3-halogenoalquilo. Además la fluoración de compuestos con un sustituyente en posición orto, en particular cuando se trata del grupo de éster de ácido carboxilico aceptor de electrones y especialmente grande, se lleva a cabo de forma claramente dificultosa por motivos estéricos y electrónicos. 15 Entonces en condiciones fuertemente ácidas (por ejemplo, con uso de HF o sus derivados) se saponifica el grupo éster de ácido carboxilico normalmente y se forma un anillo con el grupo triclorometilo o diclorometilo observable. Es del todo sorprendente que con el procedimiento de acuerdo con la invención se puedan obtener los heterociclos sustituidos con fluorometilo de fórmula (I) en buenos rendimientos.

Si se usa, por ejemplo, éster etílico de ácido 3-(dicloromet¡l)-1-metil-1 H-pirazol-4-carbxílico como sustancia de 2 partida y (tris)hidrofluoruro de trietilamina como agente de fluoración, se puede aclarar el procedimiento (a) de acuerdo con la invención mediante el esquema de fórmulas siguiente

Los heterociclos sustituidos con clorometilo usados como sustancias de partida en la realización del procedimiento de acuerdo con la invención se definen en general con la fórmula (II). Los sustituyente tienen los siguientes 25 significados preferidos:

R3 representan preferiblemente alquilo C1-C4, con especial preferencia metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo o tere-butilo, con muy especial preferencia metilo o etilo.

A representa el heterociclo de 5 miembros

R4 representa preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, cloropropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo, con 35 especial preferencia metilo, etilo, iso-propilo o fenilo, con muy especial preferencia metilo.

**(Ver fórmula)**

R representa flúor o cloro.

R2 representa hidrógeno, flúor o cloro.

**(Ver fórmula)**

en la que respectivamente el enlace marcado con * está unido con el grupo -CCIR1R2 y el otro enlace con el grupo éster,

Se prefiere usar heterociclos sustituidos con clorometilo de fórmula (II) como sustancia de partida, en la que R representa cloro y R2 representa hidrógeno.

Como sustancias de partida de fórmula (II) son especialmente preferidos heteroclclos sustituidos con clorometilo de fórmula (ll-a)

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados anteriormente indicados.

Son muy especialmente preferidos compuestos de fórmula (ll-a), en la que R1 representa cloro, R2 representa hidrógeno y R3 representa metilo o etilo.

Heterociclos sustituidos con clorometilo de fórmula (II) son parcialmente conocidos (véase los documentos WO 92/1297, WO 93/11117 y The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Thiazole and its derivatives, Jaques Metzger (ed.), vol. 34, Partes 1-3, John Wiley and Sons, Nueva York, 1979).

Se pueden preparar ásteres de ácido 3-halogenometilo-1H-pirazol-carboxílicos haciendo reaccionar

b) halogenuros de ácido de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

CIO

en la que

R1 y R2 tienen los significados anteriormente indicados, 15 Hal representa flúor, cloro o bromo,

con ásteres de ácido dialquilaminoacrílico de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

en la que

R3 presenta los significados anteriormente dados,

R5 y R6 representan Independientemente unos de otros alquilo C1-C4,

en un disolvente orgánico no miscible con agua (por ejemplo, tolueno) en presencia de una base (por ejemplo, hidróxido de sodio o piridina),

y el áster de ácido 2-halogenoacil-3-amino-acríl¡co así obtenido de fórmula (V)

K-

C

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, R5 y R6 tienen los significados anteriormente dados, con derivados de hidrazina de fórmula (VI)

R4 NH-NH2 (VI)

en la que R4 tiene los significados anteriormente dados, en presencia de un diluyente (por ejemplo, tolueno).

El procedimiento (a) de acuerdo con la invención se lleva a cabo en presencia de un agente de fluoración. Para ello se consideran todos los agentes de fluoración habituales para tales reacciones. Son de utilidad preferiblemente, por ejemplo, fluoruros alcalinos como fluoruro de sodio, fluoruro de potasio y fluoruro de cesio, fluoruro de cobalto (III), fluoruros de halógeno, fluoruros de antimonio, fluoruro de molibdeno, fluoruro de hidrógeno, mezclas de fluoruro de hidrógeno / piridina, fluorohidratos de amonio o fluorohidratos de trialquilamina de fórmula general... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparación de heterociclos sustituidos con fluorometilo de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

(i)

en la que

R1 representa flúor o cloro,

R2 representa hidrógeno,

R3 representa alquilo C1-C6,

A representa el heterociclo de 5 miembros,

O

R4

en la que el enlace marcado con * está unido al grupo -CCIR1R2 y el otro enlace al grupo áster,

R4 representa alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquil Ci-C4-tio-alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4-aquilo Ci-C4l o fenilo,

caracterizado porque reacciona

a) heterociclos sustituidos con clorometilo de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

CU)

en la que R1, R2, R3 y A presentan los significados anteriormente dados,

en presencia de un agente de fluoración seleccionado de 3 HF/N(Et)3 (reactivo de Franz) y 3 FIF/N(n-Bu)3 y dado el caso en presencia de un agente diluyente.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que se usan como sustancias de partida heterociclos sustituidos con clorometilo de fórmula (II), en el que

R1 representa cloro,

R2, R3, A y

R4 tienen los significados dados en la reivindicación 1.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por que se usa como sustancia de partida el

siguiente compuesto de fórmula (ll-a),

**(Ver fórmula)**

en el que R1, R2 y R3 presentan los significados dados en las reivindicaciones 1 ó 2.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque R1 representa cloro, R2 representa hidrógeno y R3 representa metilo o etilo.

5. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se lleva a cabo a

temperaturas de 8 °C a 17 °C.

6. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se lleva a cabo a temperaturas de 12 °C a 15 °C.

7. Procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación del heterociclo sustituido con fluorometilo de fórmula

(la)

**(Ver fórmula)**

caracterizado porque reacciona

a) El heterociclo sustituido con clorometilo de fórmula (IIb)

Cl

**(Ver fórmula)**

(i ib)

en presencia de un agente de fluoración 3 HF/N(Et)3 (reactivo de Franz) y dado el caso en presencia de un agente diluyente.