Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la siguiente fórmula (I):

Procedimiento para la preparación de dipéptidos macrocíclicos adecuados para el tratamiento de infecciones víricas de la hepatitis C.

Antecedentes de la invención

La invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de compuestos macrocíclicos de utilidad como agentes para el tratamiento de infecciones víricas de la hepatitis C (HCV).

Los inhibidores macrocíclicos de la hepatitis C están descritos en la patente WO 03/053349. Los compuestos macrocíclicos de la siguiente fórmula (I) y métodos para su preparación son ya conocidos a partir de: Tsantrizos et al., patente U.S. nº 6.608.027 B1; Llinas Brunet et al., publicación de la solicitud de patente U.S. nº 2003/0224977 A1; Llinas Brunet et al., WO 2004/037855; Llinas Brunet et al., solicitud de patente U.S. nº 10/945.518, registrada el 20 de Septiembre de 2004; Brandenburg et al., WO 2004/092203, y Samstag et al., publicación de la solicitud de patente U.S. nº 2004/0248779 A1:

en donde Q es un substituyente de la siguiente fórmula:

y las otras variables son como se definen en la presente.

Los compuestos de fórmula (I) están descritos en los documentos de las patentes más arriba mencionados, como agentes activos para el tratamiento de las infecciones del virus de la hepatitis C (HCV). Los métodos descritos para la preparación de estos compuestos incluyen muchos pasos sintéticos, que pueden abarcar la protección y la desprotección de ciertos grupos reactivos. El problema que presenta la presente invención es el de proporcionar un procedimiento que permita la fabricación de estos compuestos con un mínimo número de pasos en una escala técnica con un rendimiento global suficiente.

Breve resumen de la invención

Sorprendentemente, se ha descubierto que puede efectuarse con éxito un paso de reacción de metátesis de cierre de un anillo clave "RCM", en presencia del substituyente "Q" de quinolona que potencialmente podría haber interferido con la actividad catalítica, sirviendo como un ligando. En base a este descubrimiento, se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) descritos más arriba pueden prepararse empleando unos pocos pasos sintéticos, si la síntesis se efectúa empleando la siguiente secuencia general de pasos como se describe en la presente:

Paso 1

Paso 2

Paso 3

Paso 4

Paso 5

en presencia de un catalizador Hoveyda de 2ª generación

y cuando A es un grupo ácido carboxílico protegido, sometiendo opcionalmente el compuesto de fórmula (I) a las condiciones de desprotección, para obtener un compuesto de fórmula (I), en donde A es un grupo ácido carboxílico;

y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el compuesto resultante de fórmula (I), copulando opcionalmente este compuesto con una sulfonamida de fórmula R^11ASO₂NH₂ en presencia de de un agente de copulación adecuado como por ejemplo los reactivos de la carbodiimida, TBTU ó HATU, para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es -C(O)-NH-SO₂R^11A.

Descripción detallada de la invención

Definición de términos y convenciones empleadas

A los términos no específicamente definidos en la presente especificación deben darse los significados que serían dados a los mismos por los expertos en la técnica a la luz de la descripción y del contexto. Sin embargo, cuando se emplean en la presente especificación los términos definidos a continuación, éstos tienen el significado que se indica, y los siguientes convenios van unidos a los mismos, a no ser que se especifique lo contrario.

En los grupos, radicales, o agrupaciones que se definen a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a menudo a continuación del grupo, por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono representa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En general, para los grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último grupo nombrado es el punto de unión al radical, por ejemplo, "tioalquilo" significa un radical monovalente de fórmula HS-alquilo. A no ser que se especifique otra cosa, se adoptan las definiciones convencionales de control de términos y se asumen las valencias convencionales de los átomos estables, en todas las fórmulas y grupos.

El término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se emplea en la presente, bien sea solo o bien sea en combinación con otros substituyentes, significa substituyentes alquilo acíclicos de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1 a 6 átomos de carbono e incluye por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, y 1,1-dimetiletilo.

La expresión cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, como se emplea en la presente, bien sea sola o en combinación con otros substituyente, significa un substituyente cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono e incluye, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.

La expresión "cadena saturada de alquileno" como se emplea en la presente, significa un substituyente alquilo divalente, resultante de la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada extremo de un hidrocarburo alifático de cadena saturada lineal o ramificada, e incluye por ejemplo, -CH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₂-.

La expresión alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono como se emplea en la presente, bien sea solo o en combinación con otro substituyente, significa el substituyente -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde alquilo es como se ha definido más arriba, y contiene hasta seis átomos de carbono. Alcoxilo incluye metoxilo, etoxilo, propoxilo, 1-metiletoxilo, butoxilo y 1,1-dimetiletoxilo. Este último substituyente se conoce corrientemente como terc-butoxilo.

El término "cicloalcoxilo de 3 a 6 átomos de carbono", como se emplea en la presente, bien sea solo o en combinación con otro substituyente, significa el substituyente -O-ciclo-alquilo de 3 a 6 átomos de carbono que contiene de 3 a 6 átomos de carbono.

El término "alcoxilo de 2 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se emplea en la presente, significa el substituyente alquilo de 2 a 7 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde alquilo, como se ha definido más arriba, contiene hasta 6 átomos de carbono.

El término "halo", como se emplea en la presente, significa un substituyente halógeno seleccionado entre bromo, cloro, flúor, o yodo.

El término "haloalquilo", como se emplea en la presente, o bien solo o bien en combinación con otros substituyentes, significa substituyentes alquilo acíclicos de cadena lineal o ramificada, que tienen uno o más hidrógenos substituidos con un halógeno seleccionado de bromo, cloro, flúor o yodo.

El término "tioalquilo" como se emplea en la presente, o bien solo o en combinación con otros substituyentes, significa substituyentes alquilo acíclicos de cadena lineal o ramificada, que contienen un grupo tiol (HS) como substituyente. Un ejemplo de un grupo tioalquilo es un tiopropilo, por ejemplo, HS-CH₂CH₂CH₂-, es un ejemplo de un grupo tiopropilo.

El...

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la siguiente fórmula (I):

en donde Q es un substituyente de la siguiente fórmula:

el grupo olefina unido al anillo del ciclopropilo está en la configuración sin respecto al grupo A, como está representado en la siguiente estructura:

W es N;

L⁰ se selecciona de -OH, -OCH₃, y -N(CH₃)₂;

Uno de L¹ y L² es -CH₃, -F, -Cl, ó -Br y el otro de L¹ y L² es H;

R² es

en donde

R⁶ es NH-R⁷ ó NH-C(O)-R⁷, en donde R⁷ es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;

R³ es NH-C(O)-OR¹⁰, en donde R¹⁰ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;

R⁴ es H ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

D es una cadena de alquileno saturado de 5 átomos; y

A es un ácido carboxílico o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo dicho proceso el paso de ciclación de un compuesto dieno de fórmula (IX) en presencia de un catalizador para obtener un compuesto de fórmula (I):

y cuando A es un grupo ácido carboxílico protegido, sometiendo opcionalmente el compuesto de fórmula (I) a las condiciones de desprotección (por ejemplo, hidrólisis) para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es un grupo ácido carboxílico;

y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el compuesto resultante de fórmula (I), copulando opcionalmente este compuesto con una sulfonamida de fórmula R^11ASO₂NH₂ en presencia de un agente copulante, como por ejemplo TBTU ó HATU, para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es -C(O)-NH-SO₂R^11A, y

en donde el catalizador es un catalizador Hoveyda de 2ª generación

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reacción se efectúa en presencia de un diluyente en un margen de temperaturas de 30º a 120ºC.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el diluyente se selecciona de alcanos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos clorados, disolventes éteres y alcohol etílico.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reacción se efectúa a una temperatura en el margen de 90º a 108ºC, en presencia de un diluyente hidrocarburo aromático, y empleando una adición en porciones del catalizador en el margen de 2 a 6 porciones.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reacción se efectúa a una temperatura en el margen de 30º a 45ºC, en presencia de un activador, en un diluyente hidrocarburo clorado o un diluyente hidrocarburo aromático, empleando una adición de catalizador de una sola vez o una adición en porciones del catalizador en el margen de 2 a 4 porciones.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto dieno (IX) se prepara mediante un procedimiento que comprende los siguientes pasos:

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:

W es N;

L⁰ es -OCH₃;

L¹ es -CH₃, -F, -Cl ó -Br y L² es H;

en donde

R⁶ es NH-R⁷ ó NH-C(O)-R⁷, en donde R⁷ es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;

R³ es NH-C(O)-OR¹⁰, en donde R¹⁰ es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo;

R⁴ es H ó alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;

D es una cadena de alquileno saturado de 5 átomos; y

A es un ácido carboxílico o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de la siguiente fórmula (IV):

en donde PG es un grupo amino protector y Q es un substituyente de la siguiente fórmula:

en donde:

W es N;

L⁰ se selecciona de -OH, -OCH₃ y -N(CH₃)₂;

uno de L¹ y L² es -CH₃, -F, -Cl ó -Br y el otro de L¹ y L² es H; y

R² es

en donde R⁶ es NH-R⁷ ó NH-C(O)-R⁷, en donde R⁷ es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.

9. Un compuesto de fórmula (IV) de acuerdo con la reivindicación 8, en donde

W es N;

L⁰ es -OCH₃;

L¹ es -CH₃, -F, -Cl ó -Br y L² es H;

R² es

en donde

R⁶ es NH-R⁷ ó NH-C (O) -R⁷, en donde R⁷ es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;

R³ es NH-C(O)-OR¹⁰, en donde R¹⁰ es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo;

R⁴ es H ó alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;

D es una cadena de alquileno saturado de 5 átomos; y

A es un ácido carboxílico o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IV) de acuerdo con la reivindicación 8, el cual procedimiento comprende el paso de la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) para obtener un compuesto de fórmula (IV);

en donde PG es un grupo amino protector, X es un átomo de halógeno y Q es un substituyente de la siguiente fórmula:

en donde W, L⁰, L¹, L² y R² son como se ha definido en la reivindicación 8.

11. Un compuesto de la siguiente fórmula (IX):

en donde Q es un substituyente de la siguiente fórmula:

el grupo olefina unido al anillo de ciclopropilo está en la configuración sin respecto al grupo A

como se representa mediante la siguiente estructura:

W es N;

L⁰ se selecciona de -OH, -OCH₃ y -N(CH₃)₂;

uno de L¹ y L² es -CH₃, -F, -Cl ó -Br y el otro de L¹ y L² es H;

R² es

en donde

R⁶ es NH-R⁷ ó NH-C(O)-R⁷, en donde R⁷ es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;

R³ es NH-C(O)-OR¹⁰, en donde R¹⁰ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;

R⁴ es H ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

D es una cadena de alquileno saturado de 5 átomos; y

A es un ácido carboxílico o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de fórmula (IX) de acuerdo con la reivindicación 11, en donde:

W es N;

L⁰ es -OCH₃;

L¹ es -CH₃, -F, -Cl ó -Br y L² es H;

R² es

en donde

R⁶ es NH-R⁷ ó NH-C(O)-R⁷, en donde R⁷ es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;

R³ es NH-C(O)-OR¹⁰, en donde R¹⁰ es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo;

R⁴ es H ó alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;

D es una cadena de alquileno saturado de 5 átomos; y

A es un ácido carboxílico o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.