Procedimiento para la preparación de derivados de 2,2-difluoroetilamina mediante hidrogenación de imina.

Procedimiento para la preparación de derivados de 2,2-difluoroetilamina,

caracterizado porque sehidrogenan derivados de 2,2-difluoroetilimina de fórmula general (IV) hasta los correspondientes derivados de 2,2-difluoroetilamina de fórmula general (III):**Fórmulaa**

en donde los compuestos de fórmula (IV) se preparan haciendo reaccionar aldehídos de fórmula (VI)**Fórmula**

con 2,2-difluoroetilamina

presentando el resto A el significado siguiente en las fórmulas (III), (IV) y (VI):

• representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o pirid-3-ilo, que está sustituido dado el caso en la posición 10 6 con flúor,cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxilo, o piridazin-3-ilo que está sustituido dado el caso en laposición 6 con cloro o metilo, o pirazin-3-ilo o 2-cloropirazin-5-ilo o 1,3-tiazol-5-ilo, que está sustituido dadoel caso en la posición 2 con cloro o metilo, o

• pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo o 1,2,5-tiadiazolilo, que está sustituido dado el caso con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 (que estásustituido dado el caso con flúor y/o cloro), alquil C1-C3-tio (que está sustituido dado el caso con flúor y/ocloro) o alquil C1-C3-sulfonilo (que está sustituido dado el caso con flúor y/o cloro), o**Fórmula**

en la que

X representa halógeno, alquilo o haloalquilo y

Y representa halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxilo, azido o ciano.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/007272.

Solicitante: BAYER CROPSCIENCE AG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ALFRED-NOBEL-STRASSE 50 40789 MONHEIM ALEMANIA.

Inventor/es: LUI, NORBERT, HEINRICH,JENS-DIETMAR.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D213/61 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Atomos de halógeno o radicales nitro.

PDF original: ES-2445653_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de derivados de 2, 2-difluoroetilamina mediante hidrogenación de imina La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de 2, 2-difluoroetanamina apartir de derivados de 2, 2-difluoroetilimina. Son otro objeto de la presente invención los derivados de 2, 25 difluoroetilimina utilizados como compuestos de partida en este procedimiento según la invención, su preparación, así como su uso para la preparación de derivados de 2, 2-difluoroetilamina.

El documento DE-A-10 2004 047 922 da a conocer el uso de compuestos de enaminocarbonilo como principiosactivos agroquímicos para el tratamiento de semilla, pero no el procedimiento de preparación de acuerdo con lainvención.

Los derivados de 2, 2-difluoroetilamina son productos intermedios importantes para la preparación de principios activos agroquímicos. Pueden utilizarse los correspondientes derivados de 2, 2-difluoroetilamina, por ejemplo, en lasíntesis de compuestos de enaminocarbonilo insecticidas eficaces, por ejemplo, de compuestos de 4-aminobut-2enolida. Los compuestos de enaminocarbonilo que comprenden unidades estructurales de 2, 2-difluoroetilamino sonconocidos por ejemplo por las solicitudes de patente internacional WO 2007/115644 y WO 2007/115646.

Es conocido por el documento WO 2007/115644 que pueden prepararse derivados de 2, 2-difluoroetilamina, como por ejemplo el compuesto de fórmula (IIIa) expuesto a continuación, mediante alquilación de la amina de fórmula (Ia) con clorometilpiridina sustituida dado el caso de fórmula (IIa) (esquema 1 del documento DE 10 2006015467 A;véanse Preparación de compuestos de partida; Compuestos de fórmula (III) ; III-1: N-[ (6-cloropiridin-3-il) metil]-2, 2difluoretil-1-amina) .

Esquema 1:

Es desventajoso en este procedimiento el bajo rendimiento del 53% que está causado por la posible alquilaciónmúltiple del átomo de nitrógeno. Esta proporción de alquilación múltiple puede reducirse sólo mediante el empleo deun gran exceso de amina, lo que sin embargo es antieconómico con una amina de alto coste.

A partir de este estado de la técnica, resulta como objetivo de la presente invención procurar un procedimiento para la preparación de derivados de 2, 2-difluoroetilamina que preferiblemente se lleve a cabo de forma sencilla yeconómica. Los derivados de 2, 2-difluoroetilamina obtenibles con este procedimiento pretendido deben obtenerse aeste respecto con alto rendimiento y alta pureza. Particularmente, el procedimiento pretendido debe posibilitar laobtención de los compuestos objetivo deseados sin necesidad de procedimientos de purificación complejos.

Se consigue este objetivo mediante un procedimiento para la preparación de derivados de 2, 2-difluoroetilamina según la reivindicación 1.

El procedimiento según la invención se caracteriza porque se hidrogenan derivados de 2, 2-difluoroetilimina defórmula general (IV) hasta los correspondientes compuestos objetvo de fórmula general (III) según el siguienteesquema 2:

Esquema 2:

Se prevé por tanto según la invención preparar los derivados de 2, 2-difluoroetilamina de fórmula general (III) deseados mediante una hidrogenación de los correspondientes derivados de 2, 2-difluoroetilimina de fórmula general (IV) . Los derivados de 2, 2-difluoroetilamina de fórmula general (III) deseados se obtienen en las condiciones de40 reacción según la invención y además en las preferidas especificadas detalladamente con buenos rendimientos con alta pureza, con lo que el procedimiento según la invención supera las desventajas anteriormente citadas. Los compuestos deseados se obtienen a este respecto con una pureza que hace innecesario en general un procesamiento extenso del producto de reacción inmediato. Frente al procedimiento conocido en el estado de latécnica, que parte de una amina para alquilar según el esquema 1, los rendimientos pueden mejorarse mediante el

procedimiento según la invención. Además, la pureza del compuesto objetivo deseado conseguida con el procedimiento según la invención es mayor, ya que no tiene lugar alquilación múltiple.

En el marco de la presente invención, se designa como derivado una sustancia derivada del esqueleto básicoorgánico especificado (unidad estructural) de estructura similar, es decir, se entiende por un derivado de 2, 25 difluoroetilamina, por ejemplo, un compuesto que comprenda una unidad estructural 2, 2-difluoroetilamina.

En las fórmulas generales (III) y (IV) citadas anteriormente, el resto A presenta el siguiente significado:

• representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o pirid-3-ilo, que está sustituido dado el caso en la posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxilo, o piridazin-3-ilo que está sustituido dado el caso enposición 6 con cloro o metilo, o pirazin-3-ilo o 2-cloropirazin-5-ilo o 1, 3-tiazol-5-ilo, que está sustituido dado

el caso en posición 2 con cloro o metilo, o • pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo o 1, 2, 5tiadiazolilo, que está sustituido dado el caso con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 (que está sustituido dado el caso con flúor y/o cloro) , alquil C1-C3-tio (que está sustituido dado el caso con flúor y/o cloro) o alquil C1-C3-sulfonilo (que está sustituido dado el caso con flúor y/o cloro) , o •

en la que X representa halógeno, alquilo o haloalquilo e Y representa halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxilo, azido o ciano.

Se ilustran a continuación los significados preferidos, especialmente preferidos y muy especialmente preferidos del resto A indicado en las fórmulas generales (III) y (IV) anteriormente mencionadas.

25 30 A se selecciona preferiblemente del grupo compuesto por 6-fluoropirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, 6-bromopirid-3ilo, 6-metilpirid-3-ilo, 6-trifluorometilpirid-3-ilo, 6- trifluorometoxipirid-3-ilo, 6-cloro-1, 4-piridazin-3-ilo, 6-metil1, 4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1, 3-tiazol-5-ilo o 2-metil-1, 3-tiazol-5-ilo, 2-cloropiridimin-5-ilo, 2trifluorometilpirimidin-5-ilo, 5, 6-difluoropirid-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropirid-3-ilo, 5-bromo-6-fluoropirid-3-ilo, 5yodo-6-fluoropirid-3-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid-3-ilo, 5, 6-dicloropirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloropirid-3-ilo, 5-yodo-6cloropirid-3-ilo, 5-fluoro-6-bromopirid-3-ilo, 5-cloro-6-bromopirid-3-ilo, 5, 6-dibromopirid-3-ilo, 5-fluoro-6yodopirid-3-ilo, 5-cloro-6-yodopirid-3-ilo, 5-bromo-6-yodopirid-3-ilo, 5-metil-6-fluoropirid-3-ilo, 5-metil-6cloropirid-3-ilo, 5-metil-6-bromopirid-3-ilo, 5-metil-6-yodopirid-3-ilo, 5-difluorometil-6-fluoropirid-3-ilo, 5difluorometil-6-cloropirid-3-ilo, 5-difluorometil-6-bromopirid-3-ilo y 5-difluorometil-6-yodopirid-3-ilo.

A se selecciona con especial preferencia del grupo compuesto por 6-fluoropirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, 6bromopirid-3-ilo, 6-cloro-1, 4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1, 3-tiazol-5-ilo, 2-cloropirimidin-5-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid3-ilo, 5, 6-dicloropirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloropirid-3-ilo, 5-fluoro-6-bromopirid-3-ilo, 5-cloro-6-bromopirid-3-ilo, 5, 6-dibromopirid-3-ilo, 5-metil-6-cloropirid-3-ilo, 5-cloro-6-yodopirid-3-ilo y 5-difluorometil-6-cloropirid-3-ilo.

35 A se selecciona con muy especial preferencia del grupo compuesto por 6-cloropirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-ilo, 6-cloro-1, 4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1, 3-tiazol-5-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid-3-ilo y 5-fluoro-6-bromopirid-3-ilo.

Se entiende por el término “alquilo” en el marco de la presente invención, en posición aislada o en combinación conotros términos como, por ejemplo haloalquilo, un resto de un grupo hidrocarburo saturado alifático de 1 a 12 átomosde carbono que puede estar ramificado o no ramificado. Son ejemplos de restos alquilo C1-C12 metilo, etilo, n-propilo,

isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2metilbutilo, 1-etilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo y n-dodecilo. Deestos restos alquilo se prefieren especialmente los restos alquilo C1-C6. Se prefieren particularmente los restos alquilo C1-C4.

Se entiende por el término “arilo” según la invención un resto aromático de 6 a 14 átomos de carbono, 45 preferiblemente fenilo.

Se entiende por el término “arilalquilo” una combinación de los restos “arilo” y “alquilo” definidos según la invenciónen la que el resto se une en general por el grupo alquilo. Son ejemplos de ello bencilo, feniletilo o a-metilbencilo, prefiriéndose especialmente el bencilo.

Se entiende por restos sustituidos con halógeno en el marco de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparación de derivados de 2, 2-difluoroetilamina, caracterizado porque sehidrogenan derivados de 2, 2-difluoroetilimina de fórmula general (IV) hasta los correspondientes derivados de 2, 2difluoroetilamina de fórmula general (III) :

en donde los compuestos de fórmula (IV) se preparan haciendo reaccionar aldehídos de fórmula (VI)

con 2, 2-difluoroetilamina

presentando el resto A el significado siguiente en las fórmulas (III) , (IV) y (VI) :

• representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o pirid-3-ilo, que está sustituido dado el caso en la posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxilo, o piridazin-3-ilo que está sustituido dado el caso en laposición 6 con cloro o metilo, o pirazin-3-ilo o 2-cloropirazin-5-ilo o 1, 3-tiazol-5-ilo, que está sustituido dadoel caso en la posición 2 con cloro o metilo, o • pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo o 1, 2, 5

tiadiazolilo, que está sustituido dado el caso con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 (que está sustituido dado el caso con flúor y/o cloro) , alquil C1-C3-tio (que está sustituido dado el caso con flúor y/o cloro) o alquil C1-C3-sulfonilo (que está sustituido dado el caso con flúor y/o cloro) , o

en la que 20 X representa halógeno, alquilo o haloalquilo y Y representa halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxilo, azido o ciano.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la hidrogenación se lleva a cabo con hidruroscomplejos, hidruros metálicos o semimetálicos no complejos, Na/EtOH o mediante hidrogenación catalítica.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que se usa borohidruro de sodio como agente hidrogenante25 en combinación con alcoholes como disolvente.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que se dispone en primer lugar el compuesto (IV) en elalcohol y el borohidruro de sodio se añade con enfriamiento en porciones, a continuación se agita la mezcla dereacción a una temperatura de 30 a 50º C y luego se añade aproximadamente de 1 a 3 equivalentes de agua, referido a la cantidad de alcohol.

5. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que en la reacción para la obtención de los compuestos de fórmula (IV) se añade un ácido como catalizador.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el ácido es ácido acético, ácido p-toluenosulfónico oácido trifluoroacético.

7. Compuestos de fórmula (IV)

en la que el resto A presenta el siguiente significado:

• representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o pirid-3-ilo, que está sustituido dado el caso en la posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxilo, o piridazin-3-ilo que está sustituido dado el caso en la

posición 6 con cloro o metilo, o pirazin-3-ilo o 2-cloropirazin-5-ilo o 1, 3-tiazol-5-ilo, que está sustituido dado el caso en la posición 2 con cloro o metilo, o • pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo o 1, 2, 5tiadiazolilo, que está sustituido dado el caso con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 (que está sustituido dado el caso con flúor y/o cloro) , alquil C1-C3-tio (que está sustituido dado el caso con flúor y/o cloro) o alquil C1-C3-sulfonilo (que está sustituido dado el caso con flúor y/o cloro) , o en la que X representa halógeno, alquilo o halooalquilo y

Y representa halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxilo, azido o ciano.

8. Los compuestos de fórmula (IV) según la reivindicación 7 en los que el resto A presenta el siguientesignificado:

6. bromopirid-3-ilo, 6-metilpirid-3-ilo, 6-trifluorometilpirid-3-ilo, 6-trifluorometoxipirid-3-ilo, 6-cloro-1, 4

piridazin-3-ilo, 6-metil-1, 4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1, 3-tiazol-5-ilo o 2-metil-1, 3-tiazol-5-ilo, 2-cloropiridimin-520 ilo, 2-trifluorometilpirimidin-5-ilo, 5, 6-difluoropirid-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropirid-3-ilo, 5-bromo-6-fluoropirid-3-ilo,

5. yodo-6-fluoropirid-3-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid-3-ilo, 5, 6-dicloropirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloropirid-3-ilo, 5-yodo

6. cloropirid-3-ilo, 5-fluoro-6-bromopirid-3-ilo, 5-cloro-6-bromopirid-3-ilo, 5, 6-dibromopirid-3-ilo, 5-fluoro-6

yodopirid-3-ilo, 5-cloro-6-yodo-pirid-3-ilo, 5-bromo-6-yodopirid-3-ilo, 5-metil-6-fluoropirid-3-ilo, 5-metil-6

cloropirid-3-ilo, 5-metil-6-bromopirid-3-ilo, 5-metil-6-yodopirid-3-ilo, 5-difluorometil-6-fluoropirid-3-ilo, 525 difluorometil-6-cloropirid-3-ilo, 5-difluorometil-6-bromopirid-3-ilo o 5-difluorometil-6-yodopirid-3-ilo.

9. Los compuestos de fórmula (IV) según la reivindicación 7 en los que el resto A presenta el siguientesignificado:

6-fluoropirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-ilo, 6-cloro-1, 4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1, 3-tiazol-5-ilo, 2

cloropirimidin-5-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid-3-ilo, 5, 6-dicloropirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloropirid-3-ilo, 5-fluoro-630 bromopirid-3-ilo, 5-cloro-6-bromopirid-3-ilo, 5, 6-dibromopirid-3-ilo, 5-metil-6-cloropirid-3-ilo, 5-cloro-6

yodopirid-3-ilo o 5-difluorometil-6-cloropirid-3-ilo.

10. Los compuestos de fórmula (IV) según la reivindicación 7 en los que el resto A presenta el siguientesignificado:

6. cloropirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-ilo, 6-cloro-1, 4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1, 3-tiazol-5-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid-335 ilo o 5-fluoro-6-bromopirid-3-ilo.

11. Uso de los compuestos de fórmula (IV) como se definen en la reivindicación 7 para la preparación decompuestos de fórmula (III) según el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2.


 

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