Procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4.

Procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1,

3, 4 de la fórmula I,

en la que

X representa un grupo CX1X2X3, en el que

X1, X2 y X3

, independientemente unos de otros, representan hidrógeno, flúor o cloro, pudiendo representar X1 también alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C4 y siendo al menos uno de los restos X1, X2 distinto de hidrógeno, R1 representa metilo y

R2 representa un grupo CO2R2a, en el que

R2a representa cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o alquilo C1-C6, que dado el caso puede estar sustituido con alcoxi C1-C4, fenilo o cicloalquilo C3-C6,

que comprende las etapas siguientes:

i) Reacción de un compuesto de la fórmula II con una hidrazona de la fórmula III,

presentando en la fórmula II las variables X y R2 los significados indicados para la fórmula I,

Y representa oxígeno, un grupo NRy1 o un grupo [NRy2Ry3]+Z-, en el que

Ry1, Ry2 y Ry3, independientemente unos de otros, representan alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o fenil-alquilo C1-C4 dado el caso sustituido, o

Ry2 y Ry3, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un heterociclo de 5 a 8 miembros unido a N, saturado, dado el caso sustituido, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo, y Z- representa un anión;

R3 representa OR3a o un grupo NR3bR3c, en el que

R3a, R3b y R3c, independientemente unos de otros, representan alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o fenil-alquilo C1-C4 dado el caso sustituido, o

R3b y R3c, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un heterociclo de 5 a 8 miembros unido a N, saturado, dado el caso sustituido, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo,

presentando en la fórmula II la variable R1 los significados indicados para la fórmula I.

Procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 de la fórmula I,

(I)

en la que

X

X1, X2y X3

R1

R2

representa un grupo CX1X2X3, en el que

independientemente unos de otros, representan hidrógeno, flúor o cloro, pudiendo representar X1 también alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C4 y siendo al menos de los restos X1, X2 distinto de

hidrógeno,

representa metilo, y

representa un grupo CC>2R2a, en el que

R

2a

representa clcloalqullo C5-C6, fenllo dado el caso sustituido o alquilo C1-C6, que dado el caso puede estar sustituido con alcoxl C1-C4, fenilo o cicloalquilo C3-C6.

Los plrazoles de la fórmula general I son productos de partida importantes para una serie de principios activos farmacéuticos y principios activos fitoprotectores, en particular de anilidas de ácido pirazol-4-ilcarboxílico sustituidas en las posiciones 1, 3, tal como se describen, por ejemplo, en los documentos US 5,498,624, EP 54599 A1, EP 58931 A1, WO 92/1297, WO 3/6661, WO 26/24389, WO 27/363, WO 27/686.

La preparación de compuestos de pirazol de la fórmula I sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 se realiza normalmente 2 mediante delación de compuestos 1,3-difuncionales adecuados con compuestos de hidracina sustituidos o mediante reacción de compuestos 1,3-dlfunclonales con hidrazina, seguida de una alquilación para introducir el sustituyente en el nitrógeno (posición 1). Una de las desventajas principales en este modo de procedimiento es la deficiencia en la regioselectividad de la delación de compuestos 1,3-difuncionales con compuestos de hidracina sustituidos como también la deficiencia en la regioselectividad de la N-alquilación de pirazoles, de modo que en ambos casos, 25 además del compuesto de pirazol sustituido en las posiciones 1, 3, 4 de la fórmula I deseado (isómero 1,3) también se forma el isómero sustitido en las posiciones 1, 4, 5 de la fórmula I' (isómero 1,5).

X

R

R1

-N

N

Isómero 1,3 (I) Isómero 1,5 (I)

Partiendo de que la deficiencia de selectividad tiene como consecuencia pérdidas de rendimiento, a menudo el 3 isómero 1,3 de la fórmula I y el isómero 1,5 de la fórmula I' solo pueden separarse de forma deficiente. Para lograr unas selectividades aceptables, deben llevarse a cabo las reacciones, por lo tanto, a temperaturas bajas, con lo que se aumenta significativamente el gasto en aparatos. Además, tampocoo es la regioselectividad en frío totalmente satisfactoria.

El documento US 5.498.624, entre otros, describe un procedimiento de preparación de ásteres de ácido (3- 35 difluorometil-1-metilpirazol-4-il)carboxílico, en el que se cicla éster de ácido a-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxobutmco

con metilhidrazina para dar el compuesto de pirazol. Por el documento WO 92/1297 se conoce un procedimiento comparativo, en el que se hace reaccionar áster de ácido 4,4-difluoro-3-oxo-butírico sucesivamente con ortoformiato de trietilo y con metilhidrazina, generándose el intermedio áster de ácido etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxobutírico. La selectividad con respecto al isómero deseado no es satisfactoria.

Los documentos WO 23/5182 y WO 25/42468 describen la ciclación de ásteres de ácido 2-haloacil-3- aminoacrílico con alquilhidrazinas para dar ásteres de ácido 1-alquil-3-haloalquilpirazol-4-carboxNico. La selectividad con respecto al isómero deseado no es satisfactoria.

El documento WO 28/22777 describe un procedimiento de preparación de ásteres de ácido 3- (d¡halometil)pirazol-4-carboxílico, en el que sales de amidinio vinílogas, que se pueden obtener mediante reacción de a-(halometil)-difluorometilaminas con acrilatos en presencia de una sal de Lewis, se hacen reaccionar con hidracinas sustituidas. La selectividad con respecto al isómero deseado no es satisfactoria.

La invención se basa, por lo tanto, en el objetivo de proporcionar un procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 de la fórmula I citada al principio que proporcione el isómero 1,3 de la fórmula I deseado con un rendimiento alto y una buena selectividad.

Se ha hallado, sorprendentemente, que se pueden preparar compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 de la fórmula definida al principio de un modo sencillo con un rendimiento alto y una regioselectividad elevada con respecto al isómero 1,3 deseado si se hacen reaccionar compuestos 1,3-difuncionales de la fórmula II descrita en primer lugar con una hidrazona de la fórmula III que se describe más adelante y se trata el producto intermedio formado a este respecto con un ácido en presencia de agua.

Correspondientemente, la presente invención se retire a un procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3 de la fórmula definida al principio, que comprende las etapas siguientes:

i) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III con una hidrazona de la fórmula III,

R

R ^^l\k /R N H

(III)

presentando en la fórmula II las variables X y R2los significados indicados para la fórmula I,

Y representa oxígeno, un grupo NRy1 o un grupo [NR^R^fZ", en el que Ry1, R72 y R73,

independientemente unos de otros, representan alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o fenil-alquilo C1-C4 dado el caso sustituido, o R^y R73, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un heterociclo de 5 a 8 miembros unido a N, saturado, dado el caso sustituido, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo, y Z" representa un anión;

R3 representa OR3a o un grupo NR3bR3c, en el que R3a, R3b y R3c, independientemente unos de otros,

representan alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o fenil-alquilo C1-C4 dado el caso sustituido, o R3by R3c, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un heterociclo de 5 a 8 miembros unido a N, saturado, dado el caso sustituido, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo,

presentando en la fórmula II la variable R1 los significados indicados para la fórmula I,

R4y R5 independientemente uno de otro, representa hidrógeno, alquilo Ci-C6, que dado el caso puede

estar sustituido con alcoxi C1-C4, fenilo o cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo dado el caso sustituido, siendo diferente al menos uno de los restos R4 o R5 de hidrógeno y pudiendo representar

R4y R5 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, también un carbociclo saturado de 5

a 1 miembros, que dado el caso está sustituido una o más veces con grupos alquilo C1-C4 y/o fenilo dado el caso sustituido y/o presenta uno o 2 anillos de fenilo condensados;

¡i) tratamiento del producto de reacción obtenido a este respecto con un ácido en presencia de agua.

El procedimiento según la invención está asociado a una serie de ventajas. Por una parte proporciona los pirazoles sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 deseados con un rendimiento alto y una regioselectividad elevada con respecto al isómero 1,3 deseado de la fórmula I. Además, para lograr la selectividad deseada no son necesarias temperaturas bajas y la etapa i) así como la etapa ii) pueden llevarse a cabo a temperaturas moderadas, por ejemplo en el intervalo de 1 a 18 °C, particularmente en el intervalo de 2 a 15 °C. Naturalmente, la reacción puede llevarse a cabo, en las etapas i) y ii) también a temperaturas reducidas, por ejemplo a temperaturas de hasta -2 °C, lo que no es necesario, sin embargo, para lograr la regioselectividad deseada.

En la etapa i) del procedimiento según la invención se forma el compuesto que se muestra a continuación en la fórmula VI, que puede aislarse de un modo habitual:

Y

En la fórmula VI, X, Y, R1, R2, R4 y R5 tienen los significadosque se indican en este caso y más adelante. Los compuestos de la fórmula VI son nuevos, excepto los compuestos de la fórmula VI en la que R4y R5 representan en cada caso fenilo dado el caso sustituido e Y significa oxígeno. Estos últimos son conocidos por el documento EP 581725. Los nuevos compuestos de la fórmula VI son también objeto de la presente invención.

Los términos usados en la definición... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 de la fórmula I,

X R2

N

N

R'

(I)

en la que

X representa un grupo CX1X2X3, en el que

X1, X2 y X3 independientemente unos de otros, representan hidrógeno, flúor o cloro, pudiendo representar X1 también alquilo Ci-C6 o haloalquilo C1-C4 y siendo al menos uno de los restos X1, X2 distinto de hidrógeno,

R1 representa metilo y

R2 representa un grupo CC>2R2a, en el que

R2a representa cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o alquilo C1-C6, que dado el caso puede estar sustituido con alcoxi C1-C4, fenilo o cicloalquilo C3-C6,

que comprende las etapas siguientes:

i) Reacción de un compuesto de la fórmula II con una hidrazona de la fórmula III,

presentando en la fórmula II las variables X y R2los significados indicados para la fórmula I,

Y representa oxígeno, un grupo NRy1 o un grupo [NRy2Ry3]+Z", en el que

Ry1, R^y Ry3, independientemente unos de otros, representan alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o fenil-alquilo C1-C4 dado el caso sustituido, o

R72 y R73, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un heterociclo de 5 a 8 miembros unido a N, saturado, dado el caso sustituido, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo, y Z' representa un anión;

R3 representa OR3ao un grupo NR3bR3c, en el que

R3a, R3by R3, independientemente unos de otros, representan alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o fenil-alquilo C1-C4 dado el caso sustituido, o

R3b y R3c, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un heterociclo de 5 a 8 miembros unido a N, saturado, dado el caso sustituido, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo,

presentando en la fórmula II la variable R1 los significados indicados para la fórmula I,

R4 y R5, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo C1-C6, que dado el caso puede estar sustituido con alcoxi C1-C4, fenilo o cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo dado el caso sustituido, siendo al menos uno de los restos R4o R5 diferente de hidrógeno y

pudiendo representar R4y R5 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, también un carbociclo saturado de 5 a 1 miembros, que dado el caso está sustituido una o más veces con grupos alquilo C1-C4 y/o fenilo dado el caso sustituido y/o presenta uno o 2 anillos de fenilo condensados;

ii) tratamiento del producto de reacción obtenido a este respecto con un ácido en presencia de agua.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente la preparación del compuesto III mediante reacción de un compuesto de carbonilo de la fórmula IV con un compuesto de hidrazina sustituido de la fórmula V

h2n-

H

-N

V

(IV) (V)

presentando R1, R4y R5en las fórmulas IV y V los significados indicados para la fórmula III.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 en la fórmula II representa -R3a, en el que R3a presenta los significados mencionados anteriormente y particularmente representa alquilo C1-C4.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que Y en la fórmula II representa oxigeno.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que X en las fórmulas I y II representa un grupo CX1X2X3, en el que X1 y X2 representa flúor y X3 representa hidrógeno, flúor o cloro.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que R2a en el grupo COOR2a representa alquilo Ci-C6 o alcoxl Ci-C4-alqullo C1-C6.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 representa hidrógeno o alquilo (C-i-Ce) y

R5 representa alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo dado el caso sustituido, o

R4y R5, conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, pueden representar un carbociclo saturado de 5 a 1 miembros, que dado el caso está sustituido una o más veces con grupos alquilo C1-C4 y/o presenta un anillo de fenilo condensado;

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 representa hidrógeno y

R5 representa fenilo dado el caso sustituido.

9. Compuesto de la fórmula general VI

Y

en la que X, Y, R1, R2, R4 y R5 presentan los significados Indicados en la reivindicación 1, excepto compuestos de la fórmula VI, en la que R4y R5 representan en cada caso fenilo dado el caso sustituido e Y representa oxígeno.

1. Compuesto según la reivindicación 9, en el que Y representa oxígeno;

X representa un grupo CX1X2X3, en el que X1 y X2 representan flúor y X3 representa hidrógeno, flúor o cloro;

R1 representa alquilo C1-C4 y particularmente metilo;

R2 representa un grupo COOR2a, en el que R2a presenta los significados mencionados en la reivindicación 1 y particularmente alquilo Ci-C6 o alcoxi Ci-C4-alqu¡lo CrCe,

R4 representa hidrógeno o alquilo (C-i-Ce) y

R5 representa alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo dado el caso sustituido, o

R4y R5, conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, pueden representar un carbociclo saturado de 5 a 1 miembros, que dado el caso está sustituido una o más veces con grupos alquilo C1-C4 y/o presenta un anillo de fenilo condensado;

11. Compuesto según una de las reivindicaciones 9 o 1, en el que

R4 representa hidrógeno y R5 representa fenilo dado el caso sustituido.

12. Compuesto según una de las reivindicaciones 9 o 1,en el que R4y R5, conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, representa un carbociclo saturado de 5 a 1 miembros, que dado el caso está sustituido una o

más veces con grupos alquilo C1-C4.

13. Procedimiento de preparación de un ácido pirazolcarboxilico de la fórmula la

en la que X y R1 presentan los significados Indicados en una de las reivindicaciones 1 o 5, que comprende las etapas siguientes:

a) proporcionar un compuesto de plrazol de la fórmula I según un procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8,

b) transformar el compuesto I en un ácido pirazolcarboxilico sustituido en 1,3 de la fórmula la.

14. Procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula Vil

en la que X y R1 presentan los significados indicados en una de las reivindicaciones 1 o 5 M es tienilo o fenilo, que puede portar un sustituyente halógeno;

Q es un enlace directo, ciclopropileno, un anillo de biciclo[2.2.1]heptano o biciclo[2.2.1 jhepteno condensado;

R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, fenilo sustituido de una a tres veces, seleccionándose los sustituyeles independientemente uno de otro entre halógeno y trifluorometiltio, o ciclopropilo;

que comprende las etapas siguientes:

a) proporcionar un compuesto de pirazol de la fórmula I según un procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8,

b) transformar el compuesto I en un ácido pirazolcarboxílico sustituido en 1,3 de la fórmula la,

x co2h

<|a>

N

k'

en la que X y R1 presentan los significados indicados anteriormente,

c) dado el caso transformar el compuesto Ia en su haluro de ácido, y

d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula Ia o su haluro de ácido con un compuesto de amino de la fórmula VIII,

en la que M, Q y R6 presentan los significados indicados para la fórmula VII.