Procedimiento de preparación de un aminoácido a partir de 2-aminobutirolactona.

Procedimiento de preparación de un aminoácido, o de sus sales, a partir de la 2-aminobutirolactona

(2ABL), respondiendo dicho aminoácido a la fórmula I, XCH2CH2CHNH2COOH, en la que X es tal que X- representa un ion nucleófilo, caracterizado por que comprende las etapas siguientes:

realizar la N-carboxilación de la 2-aminobutirolactona (2ABL) mediante dióxido de carbono, y

hacer reaccionar el N-carboxilo de la 2ABL obtenido de este modo con un reactivo XH o sus sales y acidificar.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2011/052302.

Solicitante: ADISSEO FRANCE S.A.S..

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: IMMEUBLE ANTONY PARC II 10, PLACE DU GÉNÉRAL DE GAULLE 92160 ANTONY FRANCIA.

Inventor/es: HUET,ROBERT, JOERGER,JEAN-MICHEL, HENRYON,VIVIEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de compuestos que contienen grupos amino... > C07C227/18 (por reacciones que implican a los grupos amino o carboxilo, p. ej. hidrólisis de ésteres o de amidas, por formación de haluros, de sales o de ésteres)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros > C07C321/14 (de una estructura carbonada acíclica saturada)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos... > C07C271/02 (Acidos carbámicos; Sales de ácidos carbámicos (ácido carbámico no sustituido o sus sales, C01B 21/12))

PDF original: ES-2496447_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento de preparación de un aminoácido a partir de 2-aminobutirolactona.

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un aminoácido a partir de la 2- aminobutirolactona (2ABL).

Existe una conversión clásica de la 2ABL para dar metionina mediante reacción del metanotiolato de sodio (CH3SNa), tal como se describe en Chem. Ber. (195) 83, 265. Esta síntesis se realiza en una única etapa en tolueno, a 16°C, durante un periodo de una hora. No obstante, su rendimiento sólo es del 44%.

Según el documento US28/14684A1, se conoce un procedimiento de obtención de la metionina a partir de homoserina, que comprende las etapas que consisten en:

a) efectuar una reacción de N-acilación y delación concomitantes de la homoserina,

b) hacer reaccionar el metilmercaptano con la N-acetamida de 2-aminobutirolactona obtenida en la etapa a), en presencia de un catalizador ácido o básico, para obtener la N-acetamida de metionina, y

c) hidrolizar la N-acetamida de metionina para dar metionina.

Este procedimiento conduce a rendimientos más elevados, pero presenta el inconveniente de necesitar tres etapas, teniendo que recurrir cada una a la purificación de los productos intermedios formados.

Por otro lado, la homoserina es un compuesto muy disponible. Puede obtenerse por vía química. También puede obtenerse mediante fermentación microbiológica de azúcares; existe una extensa bibliografía sobre este asunto. Esta fuente es tanto más atractiva cuanto que se obtiene el isómero L de la homoserina. Tal como muestra la técnica anterior, la etapa de delación de la homoserina para dar 2ABL, protegida o no, es eficaz, pero hay que enfrentarse a rendimientos demasiado bajos de la etapa final de conversión para dar metionina o a un procedimiento demasiado pesado, como para considerar una síntesis a gran escala.

El documento GB 651 165 A describe (ejemplo 1) un procedimiento de preparación de metionina mediante reacción de la 2-aminobutirolactona (2ABL) con MeSNa a 18°C, seguido por la adición de ácido acético.

Los autores de la presente invención han descubierto un grupo protector de la función amina de la 2ABL, así como el reactivo que permite la aplicación, introduciéndose y retirándose fácilmente dicho grupo, y esto de manera reversible. Por tanto han revelado una aplicación principal de la homoserina en la preparación de aminoácidos.

La invención proporciona un procedimiento de preparación de un aminoácido, o de sus sales, a partir de la 2- amlnobutlrolactona (2ABL), respondiendo dicho aminoácido a la fórmula I, XCH2CH2CHNH2COOH, en la que X es tal que X' representa un ion nucleófilo, que comprende las etapas siguientes:

- realizar la N-carboxilación de la 2-aminobutirolactona (2ABL) mediante dióxido de carbono, y

- hacer reaccionar el N-carboxilo de la 2ABL así obtenido con un reactivo XH o sus sales, y acidificar.

Tal como ¡lustrarán los ejemplos, los rendimientos de desprotección hacen posible una síntesis industrial de la metionina a partir de 2ABL. La síntesis industrial de muchos otros aminoácidos, tales como los que responden a la fórmula I anterior, también es concebible. Por aminoácido se entiende cualquier aminoácido que comprende un carbono asimétrico portador de un grupo -NH2, de un grupo -COOH, de -H y de una cadena lateral de forma -CH2CH2X, aportándose X según la invención por el reactivo XH o su sal, o de forma -CH2CH2Y, en la que Y representa un grupo resultante de una conversión de X, por ejemplo, mediante hidrólisis. A modo de ejemplos preferidos, pueden mencionarse además de la metionina, la selenometionina, la homocisteína y la glutamina. Este procedimiento también permite preparar la homocisteína, obteniéndose ésta con su dímero.

Al ser asimétrico el carbono portador del grupo amina y del grupo carboxílico, se entiende por aminoácido cada uno de sus isómeros, L- o D-, o sus mezclas y concretamente el racémico. El isómero o la mezcla de isómeros buscado del aminoácido se obtiene partiendo del isómero o de la mezcla de isómeros correspondiente de la 2ABL, y de manera anterior a la homoserina, no afectando el procedimiento objeto de la invención a la configuración de las entidades.

Otro objeto de la invención es la N-carboxil-2-aminobutirolactona. Se trata del compuesto intermedio obtenido al final de la etapa de N-carboxilación de la 2ABL. Evidentemente, su aplicación no se limita a esta síntesis.

La reacción de N-carboxilación se realiza de manera ventajosa y sencilla en presencia de un burbujeo de CO2 gaseoso. Preferentemente, se realiza en un disolvente polar aprótico. A modo de ejemplo, se selecciona de entre el dimetilsulfóxido y la N-metilpirrolidona (NMP). También puede realizarse con CO2 supercrítico.

Esta etapa se lleva a cabo preferentemente a una temperatura comprendida entre y 5°C.

La segunda etapa del procedimiento pone en práctica un reactivo XH o una sal del mismo. X se define de tal manera que X" es un ion, constituido por uno o varios átomos, que es nucleófilo. Más específicamente, puede actuar sobre el carbono en beta de la función amina protegida, con el fin de abrir el ciclo de lactona. Comprende un átomo rico en electrones generalmente seleccionado de entre los átomos de azufre, de selenio, de oxígeno, de carbono, estando dicho átomo unido a al menos uno de hidrógeno, un alquilo C1-C6, lineal o ramificado, nitrógeno. A modo de ejemplos, X" se selecciona de entre CH3S' y CH3Se' para obtener la metionina y la selenometionina, respectivamente, de SH' y SeH' para obtener la homocisteína y el ácido 2-amino-4-SeH-tiobutírico, respectivamente. También puede ser CN' para la obtención del ácido 2-amino-4-cianotiobutírico; éste se hidrolizará ventajosamente para dar un grupo amida para conducir a la glutamina.

Las sales de XH se seleccionan ventajosamente de entre las sales metálicas, por ejemplo sales de metales alcalinos y alcalinotérreos.

La concentración del reactivo XH o su sal está ventajosamente en exceso con respecto a la 2-ABL, representa preferentemente del 3 al 3% en porcentaje en peso/peso de la masa total del medio de reacción. Esta etapa se desarrolla preferentemente a una temperatura que varía entre 1 y 2°C. Ventajosamente, la temperatura es del orden de 13°C.

El procedimiento de la invención puede ponerse en práctica durante un periodo que varía de 5 minutos a 3 horas.

Tal como se indicó anteriormente, este procedimiento permite obtener un aminoácido o sus sales. Estas sales se seleccionan ventajosamente de entre las sales de sodio, de litio, de calcio, de zinc. Para obtener una sal, se seleccionará la sal apropiada del reactivo XH.

La invención y sus ventajas se ilustran a continuación basándose en los siguientes ejemplos que describen la preparación de metionina según los ejemplos 1 y 2, de la homocisteína y su dímero según el ejemplo 3, y de selenometionina según los ejemplos 4, 5, 6 y 7, a partir de 2ABL.

Los ejemplos 1 y 2 describen la preparación de metionina directamente a partir de 2ABL (ejemplo 1) y a partir de 2ABL pasando por el producto intermedio 2ABL N-carboxilada (o carbonatada), es decir según la invención (ejemplo 2), según el siguiente esquema:

1- NMP (12.mL), 3 eq. de MeSNa

------------------------------------------------------>

2- H3PO4 (dosificación HPLC)

1 mmoi

R = H : 2-ABL R = COOH : 2-ABL-N-carbonatada

MTN

Ejemplo 1: Preparación de metionina directamente a partir de 2ABL

Se realiza este ensayo a escala de 1 mmol de 2-ABL. Se coloca la 2-ABL en disolución en 1,2 mi de NMP. Se mantiene la agitación a 2°C durante 1 min, después se añaden 1,8 mi de NMP y 3 eq. de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento de preparación de un aminoácido, o de sus sales, a partir de la 2-aminobutirolactona (2ABL), respondiendo dicho aminoácido a la fórmula I, XCH2CH2CHNH2COOH, en la que X es tal que X' representa un ion nucleófilo, caracterizado por que comprende las etapas siguientes:

realizar la N-carboxilación de la 2-aminobutirolactona (2ABL) mediante dióxido de carbono, y

hacer reaccionar el N-carboxilo de la 2ABL obtenido de este modo con un reactivo XH o sus sales y acidificar.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que X' se selecciona de entre CH3S', CHsSe", SH", SeH", CN".

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que se obtiene un aminoácido seleccionado de entre la metionina y la selenometionina.

4. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que se obtiene la homocisteína y su dímero.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que se realiza la N-carboxilación en un disolvente polar aprótico.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por que el disolvente se selecciona de entre el dimetilsulfóxido y la N-metilpirrolidona.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que se prepara el isómero L del aminoácido, el isómero D o las mezclas de los mismos y en particular el racémico, a partir de la forma correspondiente de la 2ABL.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que la 2ABL se obtiene a partir de la homoserina.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado por que la homoserina es el Isómero L y se obtiene mediante fermentación microbiológica de azúcares de origen natural.

1. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que las sales del aminoácido se seleccionan de entre las sales de sodio, de litio, de calcio, de zinc.

11. N-Carboxil-2-aminobutirolactona y sus sales.