Procedimiento para la preparación de 3-fenil(tio)uracilos y -ditiouracilos.

Procedimiento para la preparación de 3-fenil(tio)uracilos y ditiouracilos de Fórmula I**Fórmula**

en la que las variables tienen los siguientes significados:

R1 hidrógeno

, alquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C4, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, haloalquinilo C3-C8, fenilalquilo C1-C4 o amino;

R2 y R3 independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6 o haloalquinilo C3-C6;

X1, X2 y X3 independientemente entre sí oxígeno o azufre;

Ar fenilo que puede estar parcial o completamente halogenado y/o puede llevar de uno a tres restos del grupo ciano, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 y

A NR4R5, en donde R4 y R5 representan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C1-C6; caracterizado por que se hacen reaccionar carbamatos de Fórmula II**Fórmula**

en la que las variables X1, X3, Ar y A tienen los significados que se han mencionado anteriormente y L1 representa alcoxi C1-C6 o alquiltio C1-C6,

con enaminas de Fórmula III**Fórmula**

en la que las variables X2, R1, R2 y R3 tienen los significados que se han mencionado anteriormente y L2 representa alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C2-C4, alquiltio-C1-C4-alcoxi-C2C4, alqueniloxi C2-C6, haloalqueniloxi C2-C6, alquiniloxi C3-C6, haloalquiniloxi C3-C6, cicloalquiloxi C3-C8, cianoalcoxi C1-C6 o benciloxi, que a su vez en el anillo fenilo puede estar parcial o completamente halogenado y/o puede estar sustituido con uno a tres restos del grupo de ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y alquitio C1-C4;

en presencia de 2,2 a 2,4 equivalentes de base en relación con el carbamato de Fórmula II.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/007577.

Solicitante: BASF SE.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: 67056 LUDWIGSHAFEN ALEMANIA.

Inventor/es: KEIL, MICHAEL, GEBHARDT, JOACHIM, SCHMIDT, THOMAS, WOLF, BERND, MAYER, GUIDO, LOHR,SANDRA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/54 (como átomos de oxígeno doblemente enlazados o como radicales hidroxi insustituidos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos sulfúricos, es decir, compuestos... > C07C307/06 (que tienen átomos de nitrógeno de grupos sulfamida unidos a átomos de carbono acíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de 3-fenil (tio) uracilos y -ditiouracilos La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 3-fenil (tio) -uracilos y -ditiouracilos de Fórmula I

en la que las variables tienen los siguientes significados: R1 hidrógeno, alquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C4, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, haloalquinilo C3-C6, fenilalquilo C1-C4 o amino; R2 y R3 independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo 10 C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6 o haloalquinilo C3-C6; X1, X2 y X3 independientemente entre sí oxígeno o azufre; Ar fenilo que puede estar parcial o completamente halogenado y/o puede llevar de uno a tres restos del grupo ciano, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 y A un resto derivado de una amina primaria o secundaria o NH2. 15 Los feniluracilos que llevan en posición meta con respecto al anillo uracilo en el anillo fenilo un heterociclo o un éster insaturado, tioéster o resto amida que está enlazado a través de un átomo de oxígeno o azufre con el anillo fenilo son conocidos por el documento WO 04/056785. Los 3-feniluracilos de Fórmula general I y los correspondientes tio-y ditiouracilos en principio son conocidos por el documento WO 01/83459. 20 Su preparación se realiza de acuerdo con la enseñanza indicada en el documento WO 01/83459 mediante los siguientes procedimientos A a C. En los siguientes esquemas A a C, las variables Ar y A, entre otras cosas, tienen los significados que se han mencionado anteriormente, Hal representa halógeno y Q representa un heterociclo eventualmente sustituido: Procedimiento A: 25 Condensación de un ácido benzoico sustituido con una diamida de ácido sulfónico sustituida en presencia de N, Ncarbonildiimidazol (CDI) o transformación del ácido carboxílico en su cloruro de ácido y posterior reacción del cloruro de ácido con una diamida de ácido sulfónico de acuerdo con el siguiente esquema A:

En esta forma de proceder es desventajoso que el ácido benzoico empleado no se puede obtener hasta la escisión con tribromuro de boro con producción correspondiente de sal a partir del anterior éster. Además, el rendimiento de la condensación con diamidas de ácido sulfónico se encuentra solo entre el 16 y el 45 %. También el rodeo a través de un cloruro de ácido preparado anteriormente conduce, con solo un rendimiento del 26 %, a la diamida de ácido benzoilsulfónico deseada.

Procedimiento B:

Sustitución de un átomo de halógeno por un resto uracilo, tiouracilo o ditiouracilo de acuerdo con el siguiente esquema B:

El procedimiento B presenta la desventaja de que el compuesto aromático halogenado empleado se ha de facilitar de forma compleja a través de una reacción de Sandmeyer. Además, la selectividad de la reacción en relación con el resto halógeno con presencia de otros sustituyentes halogenados en Ar es insatisfactoria.

Procedimiento C:

Reacción de un compuesto de anilina con una oxazinona y alquilación posterior del 3-feniluracilo obtenido en 10 presencia de una base de acuerdo con el siguiente esquema C:

Es desventajoso que la oxazinona usada se ha de preparar de manera compleja mediante reacción de un éster de ácido aminocrotónico con un cloruro de dialquilcarbamoílo y ciclación posterior con oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o cloruro de oxalilo. Este procedimiento tampoco es suficientemente rentable a causa de los materiales de partida empleados y de los pasos de reacción.

Por tanto, la presente invención se basa en el objetivo de facilitar un procedimiento para la preparación de 3fenil (tio) uracilos y -ditiouracilos de Fórmula I que proporcione los 3-fenil (tio) uracilos y -ditiouracilos de Fórmula I con elevados rendimientos y buena pureza y que, además, supere las desventajas expuestas del estado de la técnica.

Además, la presente invención se basa en el objetivo de facilitar un procedimiento sencillo y fácil de manejar para la preparación de carbamatos de Fórmula II que proporcione los carbamatos de Fórmula II con elevados rendimientos 25 y buena pureza.

Además, la presente invención se basa en el objetivo de facilitar un procedimiento para la preparación de 3fenil (tio) uracilos y -ditiouracilos de Fórmula I que, adicionalmente, comprenda el procedimiento para la preparación de los carbamatos de Fórmula II.

Sorprendentemente, se halló que se resuelve este objetivo mediante un procedimiento en el que se hacen 30 reaccionar carbamatos de Fórmula II en la que las variables X1, X3, Ar y A tienen los significados que se han mencionado anteriormente y L1 representa un grupo saliente desplazable de manera nucleófila;

con enaminas de Fórmula III

en la que las variables X2, R1, R2 y R3 tienen los significados que se han mencionado anteriormente y L2 representa un grupo saliente desplazable de forma nucleófila.

Por tanto, el objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de los 3-fenil (tio) uracilos y ditiouracilos de Fórmula I que se han definido anteriormente, que comprende la reacción de carbamatos de Fórmula II con una enamina de Fórmula III.

A su vez, los carbamatos de Fórmula II, en analogía con procedimientos conocidos del estado de la técnica (por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, E5, 1985, pág. 972-980, así como VIII, pág. 655 y XI parte 2, pág. 10; J. B. Press y col, J. Het. Chem., 23, 6, 1986, pág. 1821-1828; I. Vanthey y col., Tetrahedron Lett. 41, 33, 2000, pág. 6347-6350; M. Belley y col., Synlett, 2, 2001, S. 222-225) se preparan a partir de aminas de Fórmula IV

en la X3, Ar y A tienen los significados que se han mencionado anteriormente, mediante reacción con un compuesto de Fórmula V

en la que X1 y L1 tienen los significados que se han mencionado anteriormente y L3 representa un grupo saliente desplazable de forma nucleófila.

Según esto, el procedimiento de acuerdo con la invención comprende, preferentemente, también la facilitación de los carbamatos de Fórmula II por esta vía.

Los carbamatos de Fórmula II son nuevos y como productos de partida o intermedios en el procedimiento de 25 acuerdo con la invención asimismo son objeto de la presente invención.

Las partes de molécula orgánicas mencionadas en la definición de los sustituyentes R1-R3, Ar y A o como restos en anillos fenilo representan —al igual que el significado halógeno— conceptos genéricos para enumeraciones individuales de los miembros particulares del grupo, indicando la expresión Cn-Cm la posible cantidad de los átomos de carbono en la parte de la molécula. Todas las cadenas de hidrocarburo, es decir, todas las partes de alquilo, 30 haloalquilo, cianoalquilo, cianoalcoxi, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, dialquilamino, alquilcarbonilo. alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquenilo, haloalquenilo, alqueniloxi, haloalqueniloxi, alquinilo, haloalquinilo, alquiniloxi, haloalquiniloxi, alcoxialcoxi y alquiltioalcoxi pueden ser de cadena lineal o estar ramificados. Siempre que no se indique de otro modo, los sustituyentes halogenados preferentemente llevan de uno a cinco átomos de halógeno iguales o distintos. El significado halógeno se refiere, respectivamente, a flúor, cloro, bromo o yodo.

Además representan por ejemplo:

- alquilo C1-C4: por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo y 1, 1-dimetiletilo;

-alquilo C1-C6: alquilo C1-C4, tal como se ha mencionado anteriormente, así como, por ejemplo, n-pentilo, 1metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metil-butilo, 2, 2-dimetilpropilo,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparación de 3-fenil (tio) uracilos y ditiouracilos de Fórmula I

en la que las variables tienen los siguientes significados:

R1 hidrógeno, alquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C4, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, haloalquinilo C3-C8, fenilalquilo C1-C4 o amino; R2 y R3 independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6 o haloalquinilo C3-C6;

X1, X2 y X3 independientemente entre sí oxígeno o azufre; Ar fenilo que puede estar parcial o completamente halogenado y/o puede llevar de uno a tres restos del grupo ciano, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 y ANR4R5, en donde R4 y R5 representan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C1-C6;

caracterizado por que se hacen reaccionar carbamatos de Fórmula II

en la que las variables X1, X3, Ar y A tienen los significados que se han mencionado anteriormente y L1 representa alcoxi C1-C6 o alquiltio C1-C6,

con enaminas de Fórmula III

en la que las variables X2, R1, R2 y R3 tienen los significados que se han mencionado anteriormente y L2 representa alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alcoxi-C1-C4-alcoxi-C2-C4, alquiltio-C1-C4-alcoxi-C2C4, alqueniloxi C2-C6, haloalqueniloxi C2-C6, alquiniloxi C3-C6, haloalquiniloxi C3-C6, cicloalquiloxi C3-C8, cianoalcoxi C1-C6 o benciloxi, que a su vez en el anillo fenilo puede estar parcial o completamente halogenado y/o puede estar sustituido con uno a tres restos del grupo de ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y alquitio C1-C4;

en presencia de 2, 2 a 2, 4 equivalentes de base en relación con el carbamato de Fórmula II.

2. Procedimiento para la preparación de 3-fenil (tio) uracilos y -ditiouracilos de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que R1 representa hidrógeno o alquilo C1-C4.

3. Procedimiento para la preparación de 3-fenil (tio) uracilos y -ditiouracilos de Fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por que R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4.

4. Procedimiento para la preparación de 3-fenil (tio) uracilos y -ditiouracilos de Fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que R3 representa hidrógeno o alquilo C1-C4.

5. Procedimiento para la preparación de 3-fenil (tio) uracilos y -ditiouracilos de Fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que X1, X2 y X3 representan oxígeno.

6. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que Ar representa un grupo de Fórmula general Ar-1

en la que * significa el enlace de Ar con el grupo C (X3) ; ** significa indica el enlace de Ar con el átomo de nitrógeno directamente adyacente; Ra y Rc independientemente entre sí significan hidrógeno, halógeno, ciano o haloalquilo C1-C4; y Rb yRd significa hidrógeno.

7. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que la base se añade de manera desplazada a lo largo de un periodo de tiempo.

8. Procedimiento para la preparación de 3-fenil (tio) uracilos y -ditiouracilos de Fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que los carbamatos de Fórmula II se preparan mediante reacción de aminas de Fórmula IV

teniendo X3, Ar y A los significados mencionados en la reivindicación 1, con compuestos de Fórmula V

teniendo X1 y L1 los significados mencionados en la reivindicación 1 y L3 representando cloro o alcoxi C1-C6.

9. Procedimiento para la preparación de 3-fenil (tio) uracilos y -ditiouracilos de Fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que los carbamatos de Fórmula II se halogenan en una etapa intermedia con un agente de halogenación en el resto Ar.

10. Carbamatos de Fórmula II

teniendo X1, X3, Ar, A y L1 los significados mencionados en la reivindicación 1.

11. Procedimiento para la preparación de 3-fenil (tio) uracilos y -ditiouracilos de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1

en la que R1 tiene los siguientes significados: 5 R1 alquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C4, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, haloalquinilo C3-C6, fenilalquilo C1-C4 o amino; y las variables R2, R3, X1, X2, X3, Ar y A tienen los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 7,

teniendo las variables X1, X3, Ar y A los significados que se han mencionado anteriormente y L1 representando alcoxi C1-C6 o alquiltio C1-C6, con enaminas de Fórmula III

representando R1 hidrógeno, teniendo las variables X2, R2 y R3 y L2 los significados que se han mencionado anteriormente; y el 3-fenil (tio) uracilo y -ditiouracilo producido de Fórmula I, representando R1 hidrógeno, se alquila a continuación

-con un agente de alquilación de Fórmula VI 20 R1-L4 VI, en la que significan R1 alquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C4, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, haloalquinilo C3-C6 o fenilalquilo C1-C4; y L4 halógeno, sulfato de hidrógeno, sulfato de alquilo C1-C6, sulfato, alquil-C1-C6-sulfoniloxi, haloalquil-C1-C6

sulfoniloxi o fenilsufoniloxi, estando sustituido una o varias veces el anillo fenilo dado el caso con halógeno, nitro, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; hasta dar los 3-fenil (tio) uracilos y -ditiouracilos de Fórmula I en la que R1 representa alquilo C1-C6,

cianoalquilo C1-C4, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, haloalquinilo C3-C6 o fenilalquilo C1-C4; 30 o -ase amina con un agente de aminación de Fórmula VII H2N-L5 VII,

en la que L5 representa halógeno, sulfato de hidrógeno, alquil-C1-C6-sulfoniloxi, haloalquil-C1-C6-sulfoniloxi, fenilsulfoniloxi o feniloxi, estando sustituido una o varias veces el anillo fenilo dado el caso con halógeno, nitro, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, hasta dar 3-fenil (tio) uracilos y -ditiouracilos de Fórmula I, en la que R1 representa NH2.

12. Procedimiento para la preparación de 3-fenil (tio) uracilos y -ditiouracilos de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 11, representando R1 alquilo C1-C6 o amino.

13. Procedimiento para la preparación de 3-fenil (tio) uracilos y -ditiouracilos de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 11, representando R1 alquilo C1-C6.