Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina partiendo de prop-2-en-1-amina.

Un procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina de fórmula (I)

CHF2CH2NH2

(I)

que comprende las etapas (i) y (ii):

etapa (i): reacción de 2,2-difluoro-1-haloetano de fórmula (II)

CHF2-CH2Hal (II)

en la cual Hal representa cloro, bromo o yodo,

con prop-2-en-1-amina de fórmula (III)**Fórmula**

para dar N-(2,2-difluoroetil)prop-2-en-1-amina de fórmula (IV)**Fórmula** preferentemente en presencia de un aceptor de ácido, y

etapa (ii): retirada del grupo alilo de la N-(2,2-difluoroetil)prop-2-en-1-amina de fórmula (IV) obtenida en la etapa (i), con lo cual se obtiene la 2,2-difluoroetilamina de fórmula (I), o una de sus sales.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/069546.

Solicitante: Bayer Intellectual Property GmbH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: Alfred-Nobel-Str. 10 40789 Monheim am Rhein ALEMANIA.

Inventor/es: LUI, NORBERT, FUNKE,CHRISTIAN, HEINRICH,JENS-DIETMAR, MÜLLER,THOMAS-NORBERT.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de compuestos que contienen grupos amino... > C07C209/62 (por rotura de enlaces carbono-nitrógeno, azufre-nitrógeno o fósforo-nitrógeno, p. ej. hidrólisis de amidas, N-desalquilación de aminas o de compuestos de amonio cuaternario (C07C 209/24 tiene prioridad))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de compuestos que contienen grupos amino... > C07C209/08 (con formación de grupos amino unidos a átomos de carbono acíclicos o a átomos de carbono de ciclos distintos de los ciclos aromáticos de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino unidos a una... > C07C211/24 (estando sustituida la estructura carbonada por átomos de halógeno o por grupos nitro o nitroso)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina partiendo de prop-2-en-1-amina

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina por medio de reacción de prop-2-en-1-amina con 2,2-difluoro-1-haloetano.

La 2,2-difluoroetilamina es un compuesto intermedio importante en la preparación de sustancias activas. Se conocen distintos procedimientos para la preparación de 2,2-difluoroetilamina.

Donetti y col. (J. Med. Chem. 1989, 32, 957-961) describen la síntesis de hidrocloruro de 2,2-difluoroetilamina partiendo de 2,2-difluoroacetamida. A este respecto, se prepara la amina deseada con una solución de diborano en tetrahidrofurano (THF). El rendimiento es de un 48%.

Klugery col. (JACS 1982, 14, 1, 2891-2897) describen la síntesis de 2,2-difluoroetilamina partiendo de amida con borohidruro de sodio y eterato de trifluoruro de boro. El rendimiento es de un 6%. Vyazkov, V. A. y col. (Vyazkov, V. A.; Gontar, A. F.; Grinevskaya, V. K.; Igoumnova, E. V.; Igoumnov, S. M. A.) N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds, Russian Academy of Sciences, Moscú, Russia Fluorine Notes (29), 65) describen igualmente la reducción con borohidruro de sodio con un rendimiento de un 5-65%.

También Kollonitsch (documento US 4.3.994) describe una síntesis de 2,2-difluoroetilamina, concretamente la reacción de etilamina con fluoroxitrifluorometano en ácido fluorhídrico bajo radiación UV.

En su artículo que lleva por título "Über einige fluorhaltige Alkylamine" (Chem. Zentralblatt, volumen 75, 194, páginas 994-945), Swarts describe la preparación de 2,2-difluoroetilamina y tetrafluoroetilamina, con la posterior separación de los dos productos por medio de destilación fraccionada o en forma hidrocloruro o sales de oxalato, tras la conversión previa de los productos obtenidos. Swarts usa 1-bromo-2,2-difluoroetano como compuesto de partida y calienta el mismo durante un período de tiempo relativamente largo, concretamente 3 días, en el tubo de reacción con 2 moles de amoníaco alcohólico a temperaturas relativamente elevadas, concretamente 125-145 °C. El compuesto de partida se convierte completamente en los compuestos difluoroetilamina y tetrafluoroetilamina.

La preparación de 2,2-difluoroetilamina también se describe por parte de Dickey y col. (Industrial and Engineering Chemistry, 1956, N° 2, 29-213). Allí se hace reaccionar 2,2-difluoro-1-cloroetano con hidróxido de amonio al 28%, es decir una solución acuosa de amoníaco al 28%, en un autoclave (autoclave oscilante). Se calienta la mezcla de reacción a temperaturas de 135° a 14 °C durante 31 horas. Una vez que ha concluido la reacción, se filtra la mezcla de reacción y se destila la amina a partir de la mezcla de reacción. No obstante, debido a que todavía queda una cantidad de amoníaco y algo de agua en el destilado, se seca la amina sobre hidróxido de sodio y se destila de nuevo. Se obtuvo la amina de este modo con un rendimiento de un 65%.

Este procedimiento es desventajoso en la medida que requiere - igual que el procedimiento de acuerdo con Swarts - un tiempo de reacción muy largo de 31 horas y el rendimiento de un 65% es más bien bajo. Al mismo tiempo, la mezcla de reacción es altamente corrosiva, ya que el amoníaco acuoso, en combinación con los iones de cloruro y fluoruro presentes en la mezcla de reacción, ataca los materiales metálicos a las temperaturas elevadas usadas en el procedimiento.

Todos estos procedimientos conocidos son desventajosos, en particular porque no se pueden llevar a cabo a una escala comercial (industrial) económicamente útil. El rendimiento bajo y el uso de sustancias químicas caras y peligrosas, tales como, por ejemplo borohidruro de sodio/BF3 o diborano, evitan que los procedimientos de acuerdo con Donetti y col. y Kluger y col. resulten apropiados para la preparación de 2,2-difluoroetilamina a escala comercial. El procedimiento de acuerdo con Kollonitsch y col. usa sustancias químicas peligrosas y no se obtiene 2,2- difluoroetilamina pura. El procedimiento de acuerdo con Dickey y col. y el procedimiento de acuerdo con Swarts son, de igual forma, inapropiados o no son rentables para su uso a escala comercial, ya que requieren tiempos de reacción muy largos y al mismo tiempo no son selectivos, de manera que los rendimientos de los procedimientos no son satisfactorios.

Además, el uso de amoníaco a temperaturas elevadas es problemático, ya que se necesitan equipos especiales resistentes a la presión, lo que resulta exigente y caro desde el punto de vista de seguridad.

Partiendo de los procedimientos conocidos para la preparación de 2,2-difluoroetilamina, ahora surge la cuestión de cómo se puede preparar 2,2-difluoroetilamina de manera simple y no costosa. Por procedimientos no costosos se entiende aquellos procedimientos que se pueden llevar a cabo sin un gran gasto económico, debido a que los materiales de partida, por ejemplo, no son peligrosos, no surgen otros problemas técnicos, por ejemplo debido a que la mezcla de reacción actúe de forma corrosiva, y/o se obtiene la 2,2-difluoroetilamina deseada con un rendimiento y pureza suficientemente elevados debido, por ejemplo, a que la reacción tiene lugar en gran medida de forma selectiva.

Ahora se ha descubierto un procedimiento particularmente ventajoso para la preparación de 2,2-difluoroetilamina, con el cual se evitan las desventajas anteriormente mencionadas y que se puede implementar de manera simple a

escala comercial. En el procedimiento de acuerdo con la invención, en una primera etapa, se convierte de forma selectiva un compuesto de 2,2-difluoro-1-haloetano en la A/-(2,2-difluoroetil)prop-2-en-1-amina deseada, en condiciones de reacción comparativamente moderadas y en un tiempo de reacción comparativamente corto. En una segunda etapa se retira de nuevo el grupo alilo usando un catalizador y, como consecuencia de ello, se obtiene la 5 2,2-difluoroetilamina deseada.

Por consiguiente, el objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina de fórmula (I)

CHF2CH2NH2 (I)

que comprende las siguientes etapas (i) y (ii):

etapa (i) - alquilación: reacción de 2,2-difluoro-1-haloetano de fórmula (II)

CHF2-CH2Hal (II)

en la que Hal representa cloro, bromo o yodo, Hal representa preferentemente cloro o bromo, muy preferentemente

cloro,

con prop-2-en-1-amina de fórmula (III)

(III)

para dar A/-(2,2-difluoroetil)prop-2-en-1-amina de fórmula (IV)

H

I

N

F

(IV)

preferentemente en presencia de un aceptor de ácido

y

etapa (ii): retirada del grupo alilo (desalllaclón) de la yV-(2,2-difluoroetil)prop-2-en-1-amina de fórmula (IV) obtenida en la etapa (i), con lo cual se obtiene la 2,2-difluoroetilamina de fórmula (I) o una de sus sales, preferentemente en presencia de un catalizador y eventualmente en presencia de un nucleófilo.

El procedimiento de acuerdo con la Invención se puede ilustrar por medio del siguiente esquema:

**(Ver fórmula)**

La 2,2-difluoroetilamina deseada se obtiene con el procedimiento de acuerdo con la invención con buenos rendimientos, tiempos de reacción cortos y elevada pureza, motivo por el cual generalmente no resulta necesario 3 procesar de forma importante el producto de reacción directo.

Es igualmente objeto de la invención el procedimiento de la etapa (i) para la preparación de A/-(2,2-difIuoroetiI)prop- 2-en-1-amina, que comprende la reacción de 2,2-difluoro-1-cloroetano con prop-2-en-1-amina en presencia de un aceptor de ácido y eventualmente en presencia de un catalizador, que incluye las etapas de procedimiento, las condiciones de reacción y los reactantes descritos para... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina de fórmula (I) CHF2CH2NH2 (I) que comprende las etapas (i) y (ii):

etapa (i): reacción de 2,2-difluoro-1-haloetano de fórmula (II) CHF2-CH2Hal (II)

en la cual Hal representa cloro, bromo o yodo, con prop-2-en-1-amina de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

(III)

para dar /V-(2,2-difluoroetil)prop-2-en-1-amina de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

(IV)

preferentemente en presencia de un aceptar de ácido,

y

etapa (ii): retirada del grupo alilo de la A/-(2,2-difluoroetil)prop-2-en-1-amina de fórmula (IV) obtenida en la etapa (i), con lo cual se obtiene la 2,2-difluoroetilamina de fórmula (I), o una de sus sales.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (ii) se lleva a cabo en presencia de un catalizador que contiene uno o más metales de los Grupos 8-1 de la Tabla Periódica y eventualmente en presencia de un nucleófilo, escogiéndose el nucleófilo entre hidróxidos, alcoholatos, tiolatos, carbaniones, haluros, peróxidos, cianuros y azidas, tioles, ácidos sulfínicos, ácido 2-mercaptobenzoico, ácido malónico y sus derivados y compuestos p-dicarbonílicos, ácidos barbitúricos, ácido A/,A/-dimetilbarbitúrico, aminas y etanolamina.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el catalizador es un catalizador de paladio.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el catalizador se escoge entre catalizadores de paladio (), 1% de paladio sobre carbón, cloruro de paladio (II), acetato de paladio (II), bis(acetilacetonato)paladio (II), diclorobis(trifenilfosfino)paladio (II), tetraquis(trietilfosfino)paladio y tetraquis(trifenilfosfino)paladio.

5. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que una parte de la prop-2-en-1 -amina usada actúa como aceptar de ácido, mientras que la otra parte de la prop-2-en-1-amina usada se hace reaccionar.

6. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en la etapa (i) como aceptar de ácido se usa una base orgánica o inorgánica.

7. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la etapa (i) se lleva a cabo sin disolvente.

8. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la etapa (i) se lleva a cabo en presencia de un catalizador escogido entre bromuros y yoduros de metal alcalino, bromuro de amonio, yoduro de amonio, bromuros de tetraalquilamonio, yoduros de tetraalquilamonio, haluros de tetraalquilfosfonio, haluros de tetraarilfosfonio, bromuro de tetraquis(dimetilamino)fosfonio, bromuro de tetraquis(dietilamino)fosfonio, cloruro de tetraquis(dipropilamino)fosfonio, cloruro o bromuro de tetraquis(dipropilamino)fosfonio, bromuro de bis(dimetilamino)[(1,3-dimetilimidazolidin-2-iliden)amino]metilio y sus mezclas.

9. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que en la fórmula (II) Hal representa cloro.

1. Un procedimiento para la preparación de A/-(2,2-difluoroetil)prop-2-en-1-amina, que comprende la reacción de

2,2-difluoro-1-cloroetano con prop-2-en-1-amina en presencia de un aceptor de ácido y eventualmente en presencia de un catalizador.

11. El uso de W-(2,2-difluoroetil)prop-2-en-1-amina para la preparación de 2,2-difluoroetilamina que comprende la retirada del grupo alilo por medio de desalilación.