Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina, así como de sus sales, partiendo de difluoroacetonitrilo.

Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoretilamina de la fórmula (I), que comprende las etapas de reacción siguientes

(a) hidrogenación catalítica de difluoroacetonitrilo de la fórmula (II) dando difluoroetilamida de la fórmula (III)**Fórmula**

en la que

R1 representa H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-12, arilo, alquil C1-12-arilo C6-10,

en presencia de un ácido orgánico de la fórmula general (IVa), un cloruro de ácido de la fórmula general (IVb) o un anhídrido de ácido de la fórmula general (IVc) o mezclas de los mismos**Fórmula**

en las que R1 tiene el significado indicado anteriormente; y

(b) transformación de la difluoroetilamida de la fórmula (III) en 2,2-difluoroetilamina mediante la adición de un ácido que sea adecuado para disociar la difluoroetilamida**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/069036.

Solicitante: Bayer Intellectual Property GmbH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: Alfred-Nobel-Str. 10 40789 Monheim ALEMANIA.

Inventor/es: ANTONS, STEFAN, LUI, NORBERT, MORADI,WAHED,AHMED.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de compuestos que contienen grupos amino... > C07C209/48 (por reducción de nitrilos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino unidos a una... > C07C211/15 (estando sustituida la estructura carbonada por átomos de halógeno o por grupos nitro o nitroso)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos > C07C233/13 (con el radical hidrocarbonado sustituido unido al átomo de nitrógeno del grupo carboxamido por un átomo de carbono acíclico)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de 2, 2-difluoroetilamina, así como de sus sales, partiendo de difluoroacetonitrilo La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 2, 2-difluoroetilamina de la fórmula (I) y sus sales tales como, por ejemplo, sulfatos, clorhidratos o acetatos, partiendo de difluoroacetonitrilo.

Las 2, 2-difluoroetilaminas y sus sales son productos intermedios importantes para la preparación de principios activos, en particular de principios activos agroquímicos. Se conocen distintos procedimientos de preparación de 2, 2difluoroetilamina.

Donetti y col. (J. Med. Chem. 1989, 32, 957-961) describen, por ejemplo, la síntesis de clorhidrato de 2, 2difluoroetilamina partiendo de 2, 2-difluoroacetamida, en la que la amida correspondiente se reduce con una solución de diborano en tetrahidrofurano (THF) . Kluger y col. describen en JACS 1982, 104, 10, 2891-2897 la reducción de 2, 2-difluoroacetamida con boronato de sodio y eterato de trifluoruro de boro dando 2, 2-difluoroetilamina.

Wodzinska y col., "pKa-dependent formation of amides in water from an acyl phosphate monoester and amines", Journal of organic Chemistr y , vol. 73, nº 12, (2008) , páginas 4753 -4754 describen un procedimiento para la preparación de amidas mediante la reacción de un monoéster de acilfosfato y una amina. Sin embargo, no se da a conocer el procedimiento de acuerdo con la invención en el que se prepara 2, 2-difluoroetilamina mediante hidrogenación catalítica de difluoroacetonitrilo dando difluoroetilamida y a continuación escisión de la difluoroetilamida en presencia de un ácido.

Dickey y col., "Fluorinated Aminoanthraquinone dyes", Industrial and Engineering Chemistr y , tomo 48. Nº 2, (1956) , 209 -213 da a conocer un procedimiento para la preparación de difluoroetilamina mediante sustitución nucleófila. Sin embargo, no se da a conocer el procedimiento de acuerdo con la invención en el que se prepara 2, 2difluoroetilamina mediante hidrogenación catalítica de difluoroacetonitrilo para dar difluoroetilamida y a continuación escisión de difluoroetilamida en presencia de un ácido.

El documento US-A-4.030.994 da a conocer un procedimiento para la preparación de difluoroetilamina mediante fluoración directa de etilamina con fluorooxitrifluorometano. Sin embargo, no se da a conocer el procedimiento de acuerdo con la invención en el que se prepara 2, 2-difluoroetilamina mediante hidrogenación catalítica de difluoroacetonitrilo para dar difluoroetilamida y a continuación escisión de difluoroetilamida en presencia de un ácido.

Tampoco se dan a conocer las difluoroetilamidas de fórmula (III) producidas en el procedimiento de acuerdo con la invención como intermedios en ninguno de los documentos citados.

El reducido rendimiento y el uso de productos químicos caros y peligrosos tales como, por ejemplo, boronato de sodio/BF3 o diborano impiden que los procedimientos de Donetti y col. y de Kluger y col. sean adecuados para la preparación a escala industrial de 2, 2-difluoroetilamina. Todos estos procedimientos no son económicos y la realización a escala industrial está asociada a costes elevados.

Un procedimiento para la preparación económico consiste en la hidrogenación de difluoroacetonitrilo, que está fácilmente disponible como material de partida. Se puede preparar, por ejemplo, a partir de difluoroacetamida (Swarts y col., Bulletin des Societes Chimiques Belges 1922, 31, 364-5) , Grunewald y col., J Med. Chem. 2006, 49 (10) , 2939-2952) . La hidrogenación catalítica de trifluoroacetonitrilo usando PtO2 se ha descrito por Gilman y col. (JACS 1943, 65 (8) , 1458 -1460) , obteniéndose clorhidrato de trifluoroetilamina.

Los inventores han determinado ahora que el procedimiento descrito por Gilman y col. para trifluoroacetonitrilo no esadecuado para la hidrogenación de difluoroacetonitrilo. Si se realiza la hidrogenación de difluoroacetonitrilo en las condiciones descritas se obtienen sólo trazas de 2, 2-difluoroetilamina, mientras que, por el contrario, se obtiene una multiplicidad de productos de reacción muy alquilados.

Se ha determinado, además, que con la hidrogenación catalítica de difluoroacetonitrilo en ácido acético glacial o en tolueno se obtiene verdaderamente difluoroetilamina, pero las reacciones eran no selectivas y el producto no pudo aislarse de la mezcla de reacción debido a su bajo punto de ebullición.

Por lo tanto, se ha planteado el objetivo de proporcionar un procedimiento con el que se pueda transformar difluoroacetonitrilo en 2, 2-difluoroetilamina selectivamente y con un buen rendimiento. Se ha hallado ahora que se puede obtener 2, 2-difluoroetilamina de la fórmula (I) reduciendo primeramente difluoroacetonitrilo de la fórmula (II) en una primera etapa mediante hidrogenación catalítica para dar N (2, 2-difluoroetil) amida de la fórmula (III) y, a continuación, transformando la N (2, 2-difluoroetil) amida así obtenida mediante tratamiento con ácido en 2, 2difluoroetilamina. La reacción se representa en el esquema de reacción siguiente, pudiendo tener R1 los significadosmencionados más adelante.

** (Ver fórmula) **

La presente invención se refiere, por lo tanto, a un procedimiento para la preparación de 2, 2-difluoretilamina de la 2 5

fórmula (I) , que comprende las etapas de reacción siguientes (a) hidrogenación catalítica de difluoroacetonitrilo de la fórmula (II) dando difluoroetilamida de la fórmula (III)

** (Ver fórmula) **

en la que R1 representa H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-12, arilo (por ejemplo fenilo) , alquil C1-12-arilo C6-10, R1 representa preferentemente H, metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tbutilo, n-pentilo, n-hexilo, 1-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, fenilo o bencilo, de modo particularmente preferente representa H, metilo, t-butilo o fenilo.

en presencia de un ácido orgánico de la fórmula general (IVa) , un cloruro de ácido de la fórmula general (IVb) o un anhídrido de ácido de la fórmula general (IVc)

** (Ver fórmula) **

o mezclas de los mismos, teniendo R1 el significado indicado anteriormente, preferentemente en presencia de CF3COOH, CH3COOH, CH3COCl, cloruro de benzoílo, anhídrido de ácido acético, anhídrido de ácido piválico, anhídrido de ácido t-butilacético, anhídrido de ácido trifluoroacético o anhídrido de benzoílo o mezclas de los mismos, de modo particularmente preferente en presencia de CH3COOH, CH3COCl o anhídrido de ácido acético o mezclas de los mismos; y

(b) transformación de la difluoroetilamida de la fórmula (III) en 2, 2-difluoroetilamina mediante la adición de un ácido que sea adecuado para disociar la difluoroetilamida

** (Ver fórmula) **

La invención se refiere además al intermedio difluoroetilamida de la fórmula general (III) tal como se ha definido anteriormente obtenido mediante el procedimiento según la invención, en la que R1 representa H, alquilo C1-12, cicloalquilo C2-8, haloalquilo C1-12, alquil C1-12-arilo C6-10. La hidrogenación catalítica según la invención de la etapa (a) se efectúa en presencia de un catalizador, introduciendo hidrógeno gaseoso en el recipiente de reacción o generándolo en el recipiente de reacción in situ mediante el uso de ácido fórmico o hidrazina, así como sus derivados o sales de los mismos.

Para la hidrogenación catalítica según la invención de la etapa de reacción (a) puede usarse como catalizador cualquier catalizador adecuado para la hidrogenación catalítica conocido por el experto. Se consideran, por ejemplo, catalizadores de paladio, catalizadores de platino, catalizadores... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparación de 2, 2-difluoretilamina de la fórmula (I) , que comprende las etapas de reacción siguientes (a) hidrogenación catalítica de difluoroacetonitrilo de la fórmula (II) dando difluoroetilamida de la fórmula (III)

** (Ver fórmula) **

en la que R1 representa H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-12, arilo, alquil C1-12-arilo C6-10, en presencia de un ácido orgánico de la fórmula general (IVa) , un cloruro de ácido de la fórmula general (IVb) o un anhídrido de ácido de la fórmula general (IVc) o mezclas de los mismos

** (Ver fórmula) **

en las que R1 tiene el significado indicado anteriormente; y (b) transformación de la difluoroetilamida de la fórmula (III) en 2, 2-difluoroetilamina mediante la adición de un ácido que sea adecuado para disociar la difluoroetilamida

** (Ver fórmula) **

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que R1 representa H, metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1, 3-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, n-heptilo, nnonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, fenilo o bencilo.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el ácido presente en la etapa de reacción (a) está presente 20 en una relación molar de difluoroacetonitrilo con respecto al ácido de 0, 5 a 10.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las etapas de procedimiento (a) y (b) se llevan a cabo sin aislamiento de la difluoroetilamida de la fórmula (III) .

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el catalizador usado en la hidrogenación catalítica de la etapa de reacción (a) contiene paladio, platino, níquel Raney o rodio.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en la hidrogenación catalítica se introduce hidrógeno gaseoso en el recipiente de reacción o se genera in situ.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el ácido que se va a añadir en la etapa de reacción (b) , que es adecuado para disociar la difluoroetilamida, se selecciona entre H3PO4, H2SO4, HCl, HBr, HF, KHSO4, CF3COOH, CF3SO3H, CH3COOH y ácido p-toluenosulfónico.

8. Difluoroetilamida de la fórmula (III) para su uso en el procedimiento tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 7

** (Ver fórmula) **

en la que R1 representa H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-12, alquil C1-12-arilo C6-10, 9. Difluoroetilamida de la fórmula (III) según la reivindicación 8, en la que R1 representa H, metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1, 3-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo o bencilo.