PROCEDIMIENTO PERFECCIONADO PARA LA PREPARACION DE RADICALES NITROXILO ESTABLES.
Procedimiento para la preparación de radicales nitroxilo estables que presentan la fórmula general (I),
**(Ver fórmula)** en la que R1, R2, R y R4, iguales o distintos, representan grupos alquilo o isoalquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, que comprende:
a. preparar un primer intermedio de N-bencilftalimida a partir de anhídrido alifático y bencilamina mediante reacción en un disolvente aromático, eliminar el agua de reacción por medio de destilación azeotrópica;
b. transformar la N-bencilftalimida, nuevamente en el mismo disolvente aromático, en N-bencil-1,1,3,3-tetraalquilisoindolina por tratamiento con un reactivo de Grignard preparado en metil-terc-butil-éter a partir de magnesio y un haluro de alquilo C 1-C 4;
c. destilar continuamente el disolvente de metil-terc-butil-éter durante la reacción;
d. purificar la mezcla de reacción, por oxidación con aire, agitarla durante períodos de tiempo comprendidos entre 3 y 5 horas, y filtrar el producto de reacción bruto así obtenido;
e. someter el producto intermedio de N-bencil-1,1,3,3-tetra-alquilisoindolina purificado, procedente de la etapa (d), a reacción de hidrogenólisis en metanol, en presencia de hidrógeno y un catalizador de paladio soportado, a temperatura ambiente y presión atmosférica;
f. someter el producto de hidrogenólisis de la etapa (e) a reacción de oxidación en un disolvente polar, compatible con metanol, con peróxido de hidrógeno en presencia de un catalizador seleccionado de los ácidos o sales polimolíbdicos y polivolfrámicos, incorporando opcionalmente un elemento seleccionado de fósforo o silicio
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W07001879EP.
Solicitante: POLIMERI EUROPA S.P.A..
Nacionalidad solicitante: Italia.
Dirección: PIAZZA BOLDRINI, 1,20097 SAN DONATO MILANESE (MI).
Inventor/es: CALDARARO, MARIA, PO, RICCARDO, RICCI, MARCO.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 19 de Agosto de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D209/46 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con un átomo de oxígeno en posición 1.
Clasificación PCT:
- C07D209/44 C07D 209/00 […] › Isoindoles; Isoindoles hidrogenados.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento perfeccionado para la preparación de radicales nitroxilo estables.
La presente invención se refiere a un procedimiento perfeccionado para la preparación de radicales nitroxilo estables que presentan la fórmula general (I):
en la que R1, R2, R3 y R4, iguales o distintos, representan grupos alquilo o isoalquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Estos radicales nitroxilo estables se utilizan como productos intermedios en la síntesis de moléculas más complejas o como aditivos (inhibidores de la polimerización) o como agentes de control de reacciones por radicales y, particularmente, reacciones de polimerización. Con este fin, se preparan mediante oxidación con peróxido de hidrógeno de las aminas secundarias correspondientes, 1,1,3,3-tetra-alquilisoindolinas que presentan la fórmula (II):
en presencia de catalizadores a base de volframatos, tal como se describe, por ejemplo, en P.G. Griffiths, G. Moad, E. Rizzardo, D.H. Solomon, "Australian Journal of Chemistry", 1983, 36, 397.
Las 1,1,3,3-tetra-alquilisoindolinas que presentan la fórmula (II) se pueden preparar a su vez, por ejemplo, mediante la ciclodimerización de dipropargilaminas y acetilenos en presencia de catalizadores a base de níquel (G.P. Chiusoli, L. Pallini, G. Terenghi, "Transition Metal Chemistry", 1983, 8, 189) o cobalto (G.P. Chiusoli, L. Pallini, G. Terenghi, "Transition Metal Chemistry", 1984, 9, 360) o mediante bicarbonilación, en presencia de catalizadores a base de paladio, de dipropargilaminas (G.P. Chiusoli, M. Costa, S. Reverberi, G. Salerno, M.G. Terenghi, "Gazzetta Chimica Italiana" 1987, 117, 695). Sin embargo, estos métodos sintéticos se ven dificultados por la necesidad de preparar los 1,6-diacetilenos (dipropargilaminas) utilizados como materiales de partida.
La síntesis desarrollada por Rizzardo y colaboradores es del mayor interés práctico, y comprende la síntesis de N-bencilftalimida a partir de bromuro de becilo y ftalimida potásica, seguida de su alquilación con un reactivo de Grignard. Por ejemplo, en la síntesis de 1,1,3,3-tetrametilisoindolina, el reactivo de Grignard se preparó a partir de yoduro de metilo y magnesio utilizando, como disolventes, éter etílico y tolueno (sucesivamente): después de 4 horas a temperatura de reflujo, se obtuvo N-bencil-1,1,3,3-tetrametilisoindolina (37% de rendimiento), que se trató a continuación con hidrógeno (4 atmósferas; temperatura ambiente) en ácido acético glacial y en presencia de catalizadores a base de paladio (al 5% sobre carbón). Tras 3 horas de reacción, se obtuvo 1,1,3,3-tetrametilisoindolina (II, R = CH3) con un rendimiento del 96% (P.G. Griffiths, G. Moad, E. Rizzardo, D.H. Solomon, "Australian Journal of Chemistry" 1983, 36, 397).
Más recientemente, la solicitud de patente internacional PCT/EP2004/002071 ha descrito un método sintético que permite preparar tetra-alquilisoindolinas:
- - evitando la utilización, en la reacción de Grignard, de éter etílico (un disolvente altamente inflamable que da lugar fácilmente a la formación de peróxidos que, a su vez, conllevan riesgo de explosión) o sus mezclas; y
- - llevando a cabo la hidrogenólisis posterior del producto aislado de la etapa previa a presión atmosférica, evitando de este modo el uso de equipo que requiere un funcionamiento a alta presión y simplificando los procedimientos.
Sin embargo, también en este caso existen diversos problemas relacionados principalmente con la necesidad de aislar los productos después de cada una de las cuatro etapas de reacción, y en particular de purificar las N-bencil-1,1,3,3-tetra-alquilisoindolinas, tras la reacción de Grignard, mediante cromatografía en una columna de alúmina básica, un procedimiento que es largo y costoso (particularmente a escala industrial), y el uso de ácido acético, el cual es corrosivo, en la reacción de hidrogenólisis (usando también un producto químico adicional en la economía de la síntesis general).
Se ha descubierto ahora que es posible preparar radicales nitrosílicos estables según un procedimiento sustancialmente más sencillo que los descritos hasta el momento, y que soluciona los problemas relacionados con los mismos. Particularmente, este procedimiento perfeccionado permite:
- - obtener N-bencil-1,1,3,3-tetra-alquilisoindolinas con un grado suficiente de pureza para ser utilizadas en etapas posteriores sin ninguna purificación (evitando de este modo la cromatografía en columna);
- - obtener el producto anterior a partir de materias primas (un anhídrido y una amina) simples y económicas con dos reacciones sucesivas en una sola etapa, sin tener que aislar el producto de la primera reacción (N-bencilftalimida) de la disolución, sino eliminando el agua formada como subproducto mediante un proceso de destilación azeotrópica, y usando la disolución así obtenida directamente para la síntesis de Grignard;
- - efectuar directamente la reacción de oxidación en la disolución alcohólica obtenida de la hidrogenación, eliminando la necesidad de ácido acético como disolvente y un procedimiento de aislamiento y purificación del intermedio de 1,1,3,3-tetraalquilisoindolina; y
- - usar ácidos poliméricos de molibdeno (o volframio) como catalizadores en la oxidación con peróxido de hidrógeno, los cuales, como resultará más evidente a continuación, son ventajosos con relación a los volframatos.
Más específicamente, según este procedimiento mejorado, descrito en las reivindicaciones adjuntas, los radicales de nitroxilo estables de fórmula (I) se preparan en dos etapas en lugar de cuatro, partiendo de anhídrido ftálico con benzilamina. La primera etapa tiene lugar en un disolvente aromático, preferentemente tolueno, a fin de eliminar el agua de reacción mediante destilación azeotrópica. La disolución que queda de N-bencilftalimida se transforma directamente en N-bencil-1,1,3,3-tetra-alquilisoindolina por tratamiento con un reactivo de Grignard preparado en metil-terc-butil-éter, un disolvente menos volátil que el éter etílico (y por lo tanto menos propenso a inflamarse) y que no forma peróxidos, a partir de magnesio y un haluro de alquilo C1-C4.
Como haluros de alquilo se pueden usar yoduros, bromuros o cloruros. Normalmente se usan en una cantidad equimolecular con el magnesio, o en presencia de un exceso (generalmente de hasta 10%, pero también de 3 a 9%) de uno o del otro reactivo.
A su vez, la relación molar haluro de alquilo/N-bencilftalimida puede estar comprendida entre 4 y 10, y se puede optimizar cada vez, dependiendo de la mayor o menor reactividad del haluro seleccionado y/o del reactivo de Grignard producido a partir del haluro. Generalmente, los mejores resultados se obtienen con relaciones comprendidas entre 5 y 9.
La selección del disolvente es particularmente importante. De hecho, es bien sabido que los reactivos de Grignard se deben de preparar en éteres. Sin embargo, si la reacción con N-bencilftalimida se lleva a cabo en presencia de un éter, la misma no termina sino que se detiene en productos intermedios, que principalmente contienen grupos hidroxilo. Por lo tanto, es necesario preparar el reactivo de Grignard en éter y usarlo a continuación en otro disolvente con un punto de ebullición más alto (generalmente un disolvente aromático tal como el tolueno, ya usado en la síntesis de N-bencilftalimida). A continuación, el éter se puede eliminar por destilación en el transcurso de la reacción, que de este modo se completa para dar los productos deseados. Este requisito hace inservibles muchos de los éteres usados normalmente para preparar reactivos de Grignard, por ejemplo éter butílico ([n-C4H9]2, con un punto de ebullición de 142-143ºC) o butildiglima ([n-C4H9OCH2CH2]2, con un punto de ebullición de 256ºC). Aunque el tetrahidrofurano se usa ampliamente para preparar reactivos de Grignard, sorprendentemente da lugar a rendimientos pobres en la tetra-alquilación de N-bencilftalimida. El metil-terc-butil-éter, en cambio, es un disolvente...
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para la preparación de radicales nitroxilo estables que presentan la fórmula general (I),
en la que R1, R2, R y R4, iguales o distintos, representan grupos alquilo o isoalquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, que comprende:
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el haluro de alquilo se usa en un exceso de hasta 10% con respecto al magnesio.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el magnesio se usa en un exceso de hasta 10% con respecto al haluro de alquilo.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la relación molar haluro de alquilo/N-bencilftalimida en la etapa (b) está comprendida entre 4 y 10.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente de las etapas (a) y (b) es tolueno.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la síntesis de bencilftalimida, la destilación azeotrópica y la reacción subsiguiente con el reactivo de Grignard se efectúan en el mismo reactor.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el catalizador de la hidrogenólisis consiste en 3-6% en peso de paladio sobre carbón.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las sales polimolíbdicas y polivolfrámicas se seleccionan de entre las sales de amonio o de metales alcalinos.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción de oxidación se lleva a cabo en metanol, agua o acetonitrilo.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción de oxidación se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 40 y 50ºC.
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la concentración y la cantidad de peróxido de hidrógeno son tales que proporcionan una relación molar H2O2/sustrato comprendida entre 1,5 y 20.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la relación:
moles de sustrato/átomos-gramo de metal del catalizador de la oxidación está comprendida entre 10 y 50.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente de la hidrogenólisis es metanol, y la disolución resultante, después de la filtración, se usa directamente en la reacción de oxidación.
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