Procedimiento para preparar oximorfona.

Método de preparación de oximorfona o una sal de la misma, que comprende:

- una única etapa de oxidación de oripavina para obtener 14-hidroximorfinona, comprendiendo dicha etapa de

oxidación oxidar oripavina con un agente oxidante seleccionado de ácido perfórmico, ácido peracético o ácido m-cloroperoxibenzoico, llevándose a cabo la reacción en un disolvente que comprende:

- ácido fórmico, cuando el agente comprende ácido perfórmico; y

- ácido acético cuando el agente comprende ácido peracético o ácido m-cloroperoxibenzoico; y

- reducir la 14-hidroximorfinona para obtener oximorfona.

Procedimiento para preparar oximorfona

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional estadounidense con n.º de serie 60/829.817, presentada el 17 de octubre de 2006, y la solicitud de patente estadounidense con n.º de serie 11/611.049, presentada el 14 de diciembre de 2006.

Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

Esta invención se refiere a la preparación de opiáceos tales como 14-hidroximorfinona, oximorfona y naloxona a partir de oripavina.

2. Antecedentes de la invención y técnica relacionada

La oximorfona, un potente analgésico opiáceo, es un sustituto semisintético para la morfina. Es aproximadamente diez veces más potente que la morfina. En los Estados Unidos, la FDA ha aprobado el clorhidrato de oximorfona en forma oral, parenteral y de supositorio. Naltrexona, metilnaltrexona, buprenorfina, nalmefeno, nalorfina y naloxona son otros opiáceos útiles.

La oximorfona también puede convertirse en estos y otros compuestos útiles, tales como compuestos nal, incluyendo la naloxona.

La oximorfona se sintetiza normalmente usando tebaína, morfina u otro compuesto como material de partida. La tebaína, cuando se usa, se obtiene generalmente de la paja de adormidera concentrada (CSP-T) , un extracto de adormidera relativamente rico en tebaína. Los esquemas de reacción para producir oximorfona a partir de tebaína tienen varias etapas, hasta productos intermedios tales como oxicodona, y luego la conversión del grupo 3-metoxilo de la oxicodona en el grupo 3-hidroxilo de la oximorfona. La patente estadounidense 6.291.675, por ejemplo, da a conocer un método para la O-desmetilación del grupo 3-metoxilo de los opiáceos mediante el uso de un compuesto de hidruro de litio, proporcionando un rendimiento de opioide O-desmetilado de al menos el 23%. La patente estadounidense n.º

5.922.876 da a conocer la preparación de oximorfona a partir de morfina. El procedimiento incluye la protección del grupo 3-hidroxilo de la morfina con un grupo aceto o bencilo.

Las síntesis según la presente invención no incluyen la conversión de un grupo 3-metoxilo presente en opiáceos en un grupo 3-hidroxilo, y por tanto se espera que den como resultado un aumento de las eficiencias de reacción, tales como una reducción de las complejidades de reacción y un aumento del rendimiento.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

La invención se refiere a un método de preparación de oximorfona tal como se define en la reivindicación 1. Se ha descubierto que la oripavina puede convertirse de manera económica en otros opiáceos, tales como oximorfona, y derivados de los mismos. Puede usarse cualquier material de partida que comprenda oripavina. El material de partida comprende preferiblemente más de aproximadamente el 50% en peso de oripavina, preferiblemente más de aproximadamente el 70%, más preferiblemente más de aproximadamente el 95%. El material de partida es preferiblemente oripavina purificada, o un concentrado de paja de adormidera que comprende oripavina como alcaloide principal (CPS-O) .

Preferiblemente, la oripavina comprende “oripavina natural, ” pero también puede comprender cualquier fuente de oripavina. Por “oripavina natural” se quiere decir oripavina obtenida directamente de una fuente natural (por ejemplo, botánica, bacteriana modificada por bioingeniería, etc.) , y se pretende distinguir de oripavina obtenida en un laboratorio

o entorno industrial mediante síntesis química parcial o total, por ejemplo, oripavina sintética o semisintética. La oripavina natural incluye, sin limitación, CPS-O, y oripavina purificada obtenida de CSP-O u otra paja de adormidera.

Se oxida la oripavina con un agente oxidante para obtener 14-hidroximorfinona. Entonces se reduce la 14hidroximorfinona preferiblemente con un agente reductor para obtener oximorfona. También puede usarse la 14hidroximorfinona de otras maneras, preferiblemente para preparar otros productos.

Oripavina 14-Hidroxi-morfinona Oximorfona

El agente oxidante se selecciona de peroxiácidos, seleccionados de ácido perfórmico, ácido peracético o ácido mcloroperoxibenzoico (MCPBA) . Pueden usarse mezclas de agentes oxidantes. El peroxiácido puede añadirse o 5 prepararse in situ.

Cuando el agente oxidante comprende un peroxiácido preparado in situ, puede prepararse de cualquier manera, preferiblemente combinando un peróxido y un ácido. Puede usarse cualquier peróxido o combinación de peróxidos que pueda proporcionar los peroxiácidos definidos anteriormente, preferiblemente peróxido de hidrógeno, por ejemplo, peróxido de hidrógeno acuoso. Puede usarse cualquier ácido o combinación de ácidos que pueda proporcionar los

peroxiácidos definidos anteriormente, preferiblemente ácido fórmico, o ácido acético, por ejemplo, disoluciones acuosas de ácido fórmico y/o ácido acético. Puede obtenerse ácido perfórmico, por ejemplo, combinando peróxido de hidrógeno y ácido fórmico, y puede obtenerse ácido peracético combinando peróxido de hidrógeno con ácido acético.

La reacción se lleva a cabo en un disolvente apropiado, preferiblemente un disolvente acuoso. Cuando el agente oxidante comprende ácido perfórmico, el disolvente comprende ácido fórmico, y cuando el agente oxidante comprende

ácido peracético, el disolvente comprende ácido acético. Cuando se usa MCPBA, el disolvente comprende ácido acético.

Un procedimiento a modo de ejemplo utilizando ácido perfórmico como agente oxidante es:

Un procedimiento a modo de ejemplo utilizando MCPBA como agente oxidante es:

Puede utilizarse cualquier temperatura que permita que la reacción avance. No es necesario que la temperatura permanezca constante, y puede variar durante la reacción. Las temperaturas de reacción superiores aceleran la reacción, pero pueden aumentar la formación de subproductos. Diferentes agentes de oxidación pueden funcionar de forma óptima a diferentes temperaturas. Las reacciones que emplean ácido perfórmico, por ejemplo se realizan

preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 20 a 60ºC, más preferiblemente de aproximadamente 40-50ºC, incluso más preferiblemente a aproximadamente 50ºC. Las reacciones que emplean MCPBA se realizan preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0 a 40ºC, más preferiblemente de aproximadamente 10-30ºC, incluso más preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 25ºC.

La reacción se realiza en condiciones que convierten la oripavina en 14-hidroximorfinona. Preferiblemente, al menos aproximadamente el 90% de la oripavina se convierte en 14-hidroximorfinona, más preferiblemente, aproximadamente el 95%, incluso más preferiblemente, aproximadamente el 98% o el 99%. Preferiblemente, la conversión de oripavina en 14-hidroximorfinona será de aproximadamente el 100%.

La cantidad restante de oripavina en la mezcla de reacción, así como la cantidad de 14-hidroximorfinona producida, pueden determinarse mediante cualquier método, preferiblemente mediante CCF o HPLC.

Puede usarse cualquier agente reductor para convertir 14-hidroximorfinona en oximorfona. La hidrogenación catalítica es un método preferido, por ejemplo, con un catalizador de paladio, preferiblemente Pd/C.

La hidrogenación catalítica puede llevarse a cabo a cualquier presión adecuada, y se realiza preferiblemente por 10 completo, o en parte, en un entorno a baja presión. La hidrogenación catalítica incluye preferiblemente hidrogenación a

o mayor que, aproximadamente presión de 1 atmósfera. Por “baja presión” quiere decirse preferiblemente menos de aproximadamente 10 atm, o menos de aproximadamente 4 atm. Las reacciones de hidrogenación catalítica, por tanto, incluyen hidrogenación a, por ejemplo, aproximadamente 1-10 o aproximadamente 1-4 atm. La hidrogenación a baja presión requiere generalmente procesamiento menos caro y/o menores costes de equipo que la hidrogenación a

presiones superiores.

La oxidación y la reducción pueden llevarse a cabo como un procedimiento en “un solo recipiente”, o pueden realizarse... [Seguir leyendo]

1. Método de preparación de oximorfona o una sal de la misma, que comprende:

- una única etapa de oxidación de oripavina para obtener 14-hidroximorfinona, comprendiendo dicha etapa de

oxidación oxidar oripavina con un agente oxidante seleccionado de ácido perfórmico, ácido peracético o ácido 5 m-cloroperoxibenzoico, llevándose a cabo la reacción en un disolvente que comprende:

- ácido fórmico, cuando el agente comprende ácido perfórmico; y

- ácido acético cuando el agente comprende ácido peracético o ácido m-cloroperoxibenzoico; y

- reducir la 14-hidroximorfinona para obtener oximorfona.

2. Método según la reivindicación 1, en el que la reducción incluye hidrogenación catalítica.

10 3. Método según la reivindicación 1, en el que la reducción comprende hidrogenación catalizada por paladio.

4. Método según la reivindicación 2, en el que la hidrogenación incluye hidrogenación a baja presión.

5. Método según la reivindicación 1, que comprende además convertir la oximorfona en una sal de oximorfona.

15 6. Método según la reivindicación 5, en el que la sal de oximorfina comprende clorhidrato de oximorfona.

7. Método según la reivindicación 1, que comprende además purificar la oximorfona o sal de la misma.

8. Método según la reivindicación 7, que comprende recristalizar la oximorfona o sal de la misma.

9. Método según la reivindicación 1, en el que la oripavina incluye oripavina presente en un concentrado de paja de adormidera que comprende oripavina como alcaloide principal.